DISCUSSIONE
Questo rapporto mostra che su una mediana di 15 anni dopo la diagnosi di diabete di tipo 2, il 38% dei partecipanti all’UKPDS ha sviluppato albuminuria e il 29% ha sviluppato insufficienza renale. È importante sottolineare che una percentuale sostanziale di pazienti ha sviluppato un risultato ma non l’altro. Mentre la pressione arteriosa sistolica, l’etnia indiano-asiatica, l’escrezione urinaria di albumina e la creatinina plasmatica erano fattori di rischio sia per l’albuminuria che per la compromissione renale, altri fattori di rischio per questi due esiti erano distinti. Questi risultati sono coerenti con il concetto che l’albuminuria e la compromissione renale potrebbero non riflettere necessariamente la stessa patologia sottostante nel diabete di tipo 2.
La scoperta che quasi il 40% dei pazienti con UKPDS ha sviluppato albuminuria durante >20 anni dopo la diagnosi di diabete di tipo 2 è paragonabile ai dati precedenti dello studio epidemiologico del Wisconsin sulla retinopatia diabetica (WESDR) (14). Nel WESDR, entro 15 anni dalla diagnosi di diabete, il 45,2% dei partecipanti aveva sviluppato albuminuria. Sebbene confermi l’alto rischio di albuminuria nei pazienti con diabete di tipo 2, questa analisi dimostra anche un’alta incidenza (29%) di insufficienza renale in questa popolazione di pazienti. È evidente un significativo grado di discordanza tra lo sviluppo di albuminuria e l’insufficienza renale. Di quei pazienti che hanno sviluppato insufficienza renale, il 61% non ha avuto albuminuria in precedenza e il 39% non ha mai sviluppato albuminuria durante lo studio. Dei pazienti che hanno sviluppato albuminuria, solo il 24% ha successivamente sviluppato insufficienza renale durante lo studio. Questi dati quindi non supportano il paradigma classico dell’albuminuria che precede sempre la compromissione renale nella progressione della malattia renale diabetica.
L’albuminuria è usata clinicamente come marcatore del rischio nefropatico nel diabete di tipo 2 (2). Tuttavia, è stato recentemente riconosciuto che la probabilità di progressione a macroalbuminuria nei soggetti microalbuminurici non è elevata come una volta creduto (2), e si osservano sia la stabilizzazione della microalbuminuria senza progressione che la regressione dell’albuminuria (2,15,16). Inoltre, sono state documentate lesioni strutturali renali sottostanti che coprono un ampio intervallo di gravità sia in pazienti normoalbuminurici che microalbuminurici (2,17). Inoltre, in un’analisi trasversale del Terzo National Heath and Nutrition Examination Survey, il 30% degli adulti con diabete di tipo 2 e insufficienza renale cronica non ha mostrato né albuminuria né retinopatia, caratteristiche presumibilmente indicative della glomerulosclerosi diabetica classica (18). Questi risultati suggeriscono che la microalbuminuria da sola potrebbe non fornire un’identificazione ottimale dei pazienti con diabete di tipo 2 a più alto rischio di compromissione renale, e quindi è necessaria l’identificazione di altri fattori di rischio. Inoltre, occorre distinguere tra i fattori di rischio per l’albuminuria e quelli per la compromissione renale.
I fattori di rischio più altamente associati per l’albuminuria incidente sono stati la pressione arteriosa sistolica, i trigliceridi plasmatici, l’albumina urinaria e l’etnia indiano-asiatica. L’importanza centrale della pressione arteriosa come fattore di rischio sia per l’albuminuria che per la compromissione renale nel diabete di tipo 2 è stata ben documentata in precedenti studi osservazionali (19,20). Inoltre, la terapia antipertensiva ha dimostrato di ridurre l’incidenza di albuminuria e preservare la funzionalità renale negli studi clinici, incluso l’UKPDS (21-23). In contrasto con la pressione sanguigna, i trigliceridi plasmatici hanno mostrato associazioni incoerenti con proteinuria incidente e disfunzione renale sia nella popolazione che nelle coorti diabetiche (24-29). Negli studi prospettici sul diabete di tipo 2, un elevato rapporto tra trigliceridi e HDL è stato associato indipendentemente alla progressione della microalbuminuria (30), mentre l’ipertrigliceridemia ha previsto la necessità di una futura terapia sostitutiva renale (31). D’altra parte, tuttavia, alcuni ricercatori non hanno trovato alcuna associazione indipendente tra trigliceridi e esiti renali, con relazioni univariate abolite sulla regolazione multivariata (19,32). Rispetto agli studi precedenti nel diabete di tipo 2, è importante notare che l’analisi attuale coinvolge una popolazione di pazienti più ampia con un follow-up più lungo e un’ampia caratterizzazione clinica e metabolica, consentendo un aggiustamento multivariato più completo. Inoltre, la concentrazione di trigliceridi plasmatici a digiuno è costantemente emersa come un forte determinante indipendente sia della microalbuminuria che della macroalbuminuria. I risultati attuali supportano un ruolo per l’ipertrigliceridemia nella fisiopatologia precoce dell’albuminuria nel diabete di tipo 2. Coerentemente con questo concetto, il fenofibrato ha ridotto la progressione a microalbuminuria nei pazienti con diabete di tipo 2 sia nello studio di intervento sul diabete aterosclerosi (33) che nello studio FIELD (Intervento sul fenofibrato e abbassamento degli eventi nel diabete) (34).
Altri studi hanno identificato l’albumina urinaria al basale come fattore di rischio indipendente per lo sviluppo di albuminuria (35,36) e compromissione renale (37,38). Al contrario, l’etnia indiano-asiatica non è stata precedentemente implicata in questo contesto. Un aumento dell ” incidenza di insufficienza renale è stato stimato in precedenza in U.K. Pazienti indiani-asiatici con diabete di tipo 2 (39). Inoltre, studi trasversali hanno mostrato una maggiore prevalenza di microalbuminuria negli asiatici indiani rispetto ai caucasici sia nel diabete di tipo 2 che nelle coorti di popolazione (40,41). L’attuale rapporto conferma queste osservazioni precedenti e dimostra che l’etnia indiano-asiatica è indipendentemente associata allo sviluppo sia dell’albuminuria che dell’insufficienza renale nel diabete di tipo 2.
Precedenti studi prospettici hanno identificato diversi altri fattori di rischio per l’albuminuria incidente nel diabete di tipo 2, tra cui età, sesso maschile, durata del diabete, fumo, obesità e presenza di retinopatia (16,19,20,35,42,43). Pur confermando la natura multifattoriale del profilo di rischio alla base dell’albuminuria, l’analisi corrente ha anche identificato la conta dei globuli bianchi come fattore di rischio indipendente per la microalbuminuria, sebbene non per la macroalbuminuria. Questa scoperta solleva la possibilità che l’infiammazione subclinica possa contribuire all’albuminuria incidente. Infatti, sia il diabete di tipo 2 che la malattia vascolare aterosclerotica sono stati caratterizzati come stati di infiammazione cronica di basso grado, come manifestato da un aumento delle concentrazioni sieriche di biomarcatori infiammatori, inclusi i leucociti (44,45). Mentre la conta dei globuli bianchi è stata prospetticamente associata alla CVD incidente (46), la sua rilevanza per la malattia microvascolare nel diabete di tipo 2 ha ricevuto finora un’attenzione limitata. Tre studi hanno riportato un’associazione trasversale tra la conta dei leucociti periferici e l’escrezione urinaria di albumina nel diabete di tipo 2 (47-49). L’attuale rapporto dimostra inoltre una relazione prospettica indipendente tra la conta basale dei globuli bianchi e la microalbuminuria incidente. Sebbene i meccanismi biologici alla base di questa associazione rimangano da chiarire, va notato che i leucociti attivati secernono una varietà di citochine potenzialmente nefrotossiche e possono promuovere lo stress ossidativo (47,48).
I fattori di rischio più altamente associati per la clearance della creatinina ≤60 ml/min per 1,73 m2 sono stati creatinina plasmatica, pressione arteriosa sistolica, età, sesso femminile, altezza e diminuzione della circonferenza della vita. Sia la creatinina sierica che la pressione arteriosa sono state associate indipendentemente allo sviluppo di insufficienza renale in studi precedenti (32,39). Sebbene entrambi fossero fattori di rischio per l’albuminuria e la compromissione renale nell’analisi corrente, come lo erano l’etnia indiano-asiatica e l’albumina urinaria, le associazioni con il sesso e la circonferenza della vita evidenziano le differenze sostanziali tra i rispettivi profili dei fattori di rischio per l’albuminuria e l’insufficienza renale. In effetti, il sesso e la circonferenza della vita hanno mostrato associazioni paradossali con questi risultati, con il sesso maschile e l’aumento dell’obesità centrale legata all’albuminuria e con il sesso femminile e la diminuzione della circonferenza della vita associata a compromissione renale. Sebbene la base di queste differenze non sia chiara, la discordanza tra i rispettivi profili dei fattori di rischio può riflettere differenze fisiopatologiche tra albuminuria e insufficienza renale. Nell’analisi genetica dei partecipanti all’UKPDS, un singolo polimorfismo nel locus del gene paraoxonase-2 è paradossalmente associato ad un aumento del rischio di albuminuria ma a una diminuzione della probabilità di insufficienza renale (50). Questi risultati supportano anche la nozione di discordanza tra questi due risultati.
I punti di forza di questo studio includono il disegno prospettico, che ha assicurato che la misurazione dei fattori di rischio ha preceduto lo sviluppo di albuminuria e compromissione renale; il reclutamento di pazienti alla diagnosi di diabete di tipo 2, in modo tale che i fattori di rischio identificati possano riflettere eventi precoci nella fisiopatologia della malattia renale; e l’ampia popolazione in studio e il lungo follow-up, che hanno fornito una potenza sufficiente per valutare numerosi fattori di rischio. Inoltre, il requisito di due test anomali consecutivi nella definizione dei risultati ha contribuito a migliorare la specificità. Allo stesso modo, la valutazione di due esiti di albuminuria e due esiti di compromissione renale di diversa gravità supporta la solidità dell’identificazione dei fattori di rischio poiché sono stati identificati quei fattori implicati in entrambe le analisi pertinenti. C’erano, tuttavia, relativamente pochi macroalbuminuria o raddoppio degli eventi creatinina e potere insufficiente per esaminare i possibili effetti della terapia randomizzata.
Una potenziale limitazione dello studio attuale è la mancanza di capacità di tenere conto della possibile regressione dell’albuminuria nel tempo. Una seconda limitazione è che l’uso di ACE-inibitori non è stato affrontato specificamente in questa analisi. L ‘inibizione dell’ ACE è stata associata ad una ridotta incidenza di microalbuminuria in pazienti con diabete di tipo 2 e ipertensione (51). Tuttavia, nello studio di controllo della pressione arteriosa UKPDS, non vi è stata alcuna differenza nell’efficacia di captopril e atenololo nel ridurre l’incidenza delle complicanze del diabete, inclusa l’albuminuria (52).
In conclusione, con una mediana di 15 anni dalla diagnosi di diabete di tipo 2, quasi il 40% dei pazienti con UKPDS ha sviluppato albuminuria e quasi il 30% ha sviluppato insufficienza renale. Molti pazienti hanno sviluppato uno di questi risultati, ma non l’altro. Mentre la pressione arteriosa sistolica, l’etnia indiano-asiatica, l’escrezione urinaria di albumina e la creatinina plasmatica erano fattori di rischio sia per l’albuminuria che per la compromissione renale, altri fattori di rischio per questi due esiti erano distinti. Questi risultati sono coerenti con il concetto che l’albuminuria e la compromissione renale non sono inesorabilmente collegate nel diabete di tipo 2.