Un team dell’Università di Rochester Medical Center ha dimostrato scientificamente che molte donne riferiscono aneddoticamente: che il cancro al seno farmaco tamoxifene è tossico per le cellule del cervello e del sistema nervoso centrale, producendo mentale nebulosità simili a “chemio cerebrale.”
Tuttavia, nel Journal of Neuroscience, i ricercatori riferiscono anche di aver scoperto un composto farmacologico esistente che sembra contrastare o salvare le cellule cerebrali dagli effetti avversi del farmaco per il cancro al seno.
L’autore corrispondente Mark Noble, Ph. D., professore di genetica biomedica e direttore dell’UR Stem Cell and Regenerative Medicine Institute, ha affermato che è eccitante essere potenzialmente in grado di prevenire una reazione tossica a uno dei farmaci per il cancro al seno più antichi e più utilizzati sul mercato. Sebbene il tamoxifene sia più facilmente tollerato rispetto alla maggior parte dei trattamenti contro il cancro, produce comunque effetti collaterali preoccupanti in un sottoinsieme del gran numero di persone che lo assumono.
Studiando l’impatto del tamoxifene sulle popolazioni cellulari del sistema nervoso centrale e quindi esaminando una libreria di composti 1,040 già in uso clinico o studi clinici, il suo team ha identificato una sostanza nota come AZD6244 e ha dimostrato che essenzialmente ha eliminato l’uccisione indotta dal tamoxifene delle cellule cerebrali nei topi.
“Per quanto ne so, nessun altro ha scoperto un agente che individua e protegge le cellule del cervello e del sistema nervoso centrale mentre non protegge le cellule tumorali”, ha detto Noble, che collabora anche con i ricercatori del James P. Wilmot Cancer Center dell’UR. “Questo crea un paradigma completamente nuovo; è dove dobbiamo andare.”
La ricerca è il risultato di due progetti separati ma correlati dal laboratorio di Noble. Uno indaga la scienza alla base di una condizione nota come “chemio brain”, e un altro sta esaminando come sfruttare gli attributi del tamoxifene per l’uso in altri tipi di cancro oltre al cancro al seno in fase iniziale e meno aggressivo. (Il farmaco è un tipo di terapia ormonale, che agisce bloccando la crescita di tumori sensibili agli estrogeni.)
Nel documento Journal of Neuroscience, il team di Noble ha identificato per la prima volta le cellule del sistema nervoso centrale (SNC) che sono più vulnerabili alla tossicità del tamoxifene. Primo fra questi erano oligodendrocyte-tipo 2 cellule progenitrici astrociti (O-2A / OPCs), cellule che sono essenziali per rendere le guaine isolanti (chiamato mielina) necessari per le cellule nervose per funzionare correttamente. L’esposizione a livelli clinicamente rilevanti di tamoxifene per 48 ore ha ucciso più del 75% di queste cellule.
Nel lavoro precedente, mentre studiava la biologia delle difficoltà cognitive che indugiano in alcune persone in trattamento per il cancro, Noble e colleghi hanno scoperto che il 5-fluorouracile (cisplatino, citarabina, carmustina) e molti altri tipi di chemioterapia danneggiano le popolazioni di cellule staminali nel SNC. Pubblicati nel Journal of Biology nel 2006 e nel 2008, questi studi hanno aperto la strada all’analisi dei fondamenti biologici del cervello chemio.
“È fondamentale trovare trattamenti sicuri che possano salvare il cervello dalla compromissione”, ha detto Noble, “perché nonostante l’aumento della consapevolezza e della ricerca in questo settore, alcune persone continuano a sopportare perdita di memoria a breve termine, torbidità mentale e difficoltà di concentrazione. Per alcuni pazienti gli effetti svaniscono nel tempo, ma altri sperimentano sintomi che possono portare a perdita di lavoro, depressione e altri eventi debilitanti.”
Il laboratorio di Noble, guidato dal collega post-dottorato Hsing-Yu Chen, Ph. D., ha identificato 27 farmaci che proteggevano O-2A / OPC dagli effetti del tamoxifene. Ulteriori test hanno portato a individuare AZD6244, da altri laboratori come potenziale terapia del cancro.
Nei topi co-trattati con tamoxifene più AZD6244, la morte cellulare nel corpo calloso, la più grande struttura di sostanza bianca (mielinizzata) nel cervello, è stata prevenuta, ha riferito il documento. Nel frattempo, diversi studi clinici nazionali stanno testando la sicurezza e l’efficacia di AZD6244 nel trattamento di tumori multipli, dalla mammella e del colon al melanoma e ai polmoni.
I ricercatori erano anche ottimisti sulla scoperta che mentre AZD6244 proteggeva le cellule cerebrali, non proteggeva anche le cellule tumorali. I nuovi composti farmacologici hanno un valore maggiore se non compromettono gli effetti dei trattamenti esistenti, e in questo caso, Noble ha detto, gli esperimenti nel suo laboratorio concordati con gli studi di altri gruppi di ricerca, che hanno scoperto che l’uso combinato di AZD6244 e chemioterapia migliora il targeting delle cellule tumorali.
Nel lavoro futuro, il gruppo di Noble prevede di identificare il dosaggio di AZD6244 che fornisce la massima protezione e la minima interruzione alla differenziazione delle cellule cerebrali. La loro ricerca è stata sostenuta dal Dipartimento della Difesa degli Stati Uniti, dal National Institutes of Health, da Susan Komen Race for the Cure e dal Carlson Stem Cell Fund.
Questo è il secondo studio correlato al tamoxifene a venire dal laboratorio di Noble nel 2013. Ad aprile hanno mostrato nella ricerca pre-clinica che potevano sfruttare le varie attività cellulari del farmaco in modo che potesse funzionare su un cancro al seno triplo-negativo più aggressivo. Nella rivista EMBO Molecular Medicine, Noble e Chen hanno anche riferito di aver trovato un composto sperimentale che migliora la capacità del tamoxifene di lavorare in questo nuovo modo.