e ‘ noto da tempo che i pazienti con il cancro polmonare a piccole cellule si sviluppano segni e sintomi neurologici con maggiore frequenza ; tuttavia, molti tipi di cancro, compresi altri tumori del polmone , timoma, malattia di Hodgkin , altri linfomi , testicolo, ovaio e carcinoma mammario può anche causare sindromi neurologiche paraneoplastiche.
Esattamente come i tumori provocano sintomi neurologici paraneoplastici è completamente compreso. Lo sviluppo di queste sindromi non è dovuto all’invasione diretta del tumore. L’espressione degli antigeni onconeurali da parte delle cellule tumorali con conseguente autoimmunità sembra essere il meccanismo. Gli anticorpi paraneoplastici classici sono diretti agli antigeni intracellulari e potrebbero non essere direttamente patogeni. Gli esperimenti di trasferimento passivo sono stati generalmente infruttuosi. Tuttavia, gli anticorpi diretti contro gli antigeni esposti, vale a dire i recettori gangliari dell’acetilcolina e i canali del calcio e del potassio voltaggio-dipendenti, appaiono più direttamente patogeni. Con questi tipi di anticorpi, diversi esperimenti di trasferimento passivo sono stati positivi, confermando l’effetto patogeno diretto degli anticorpi.
Gli autoanticorpi a queste proteine di membrana esposte in modo extracellulare si verificano spesso senza una malignità sottostante. Una ricerca di una malignità dovrebbe ancora essere intrapresa, ma queste circostanze possono accadere con un processo autoimmune idiopatico.
Molti anticorpi antineuronali sono stati descritti fino ad oggi, e nuovi anticorpi sono descritti ogni anno. A volte, più di 1 tipo di anticorpo si trova in un singolo paziente e lo stesso tipo di anticorpo può essere associato a sindromi molto diverse in altri pazienti. È anche del tutto possibile che un paziente privo di autoanticorpi identificabili ma con un tumore noto per esprimere epitopi simili a strutture neuronali (ad esempio, carcinoma polmonare a piccole cellule), possa soffrire di disfunzione autonomica paraneoplastica a causa di un anticorpo che non è stato identificato.
La disfunzione autonomica può verificarsi quando questo processo autoimmune provoca danni sufficienti al sistema nervoso autonomo. Sono disponibili dati limitati riguardanti l’attacco immunitario sui neuroni preganglionici o sulle vie autonomiche centrali. I cambiamenti patologici tipici includono infiltrati linfocitari e polsini vascolari; come mostrato nell’immagine qui sotto da un caso di encefalomieloneuropatia anti-Hu. Attacchi simili ai neuroni postgangliari e mienterici autonomici possono verificarsi con anticorpi antineuronali.
Neuropatia autonomica paraneoplastica. Sezioni del sistema nervoso centrale da un paziente con insufficienza autonomica, carcinoma a cellule di avena del polmone e titolo positivo di anticorpi anti-HU colorati con ematossilina ed eosina (H&E). (a) Oliva inferiore che mostra un gruppo di cellule mononucleate (punta di freccia); (b) ippocampo che mostra infiltrato mononucleare perivascolare (punta di freccia); (c) sezione del mesencefalo che mostra un vaso racchiuso in un infiltrato mononucleare; (d) corno ventrale del midollo spinale toracico che mostra gruppi di cellule mononucleate attorno ai motoneuroni degeneranti (punte di freccia). Le barre di ingrandimento indicano 100 mm. La barra in b si applica anche ad a e la barra in d si applica anche a c. Le sindromi meglio comprese che coinvolgono la disfunzione autonomica paraneoplastica sono la gangliopatia autonomica autoimmune paraneoplastica (AAG), la neuropatia sensoriale paraneoplastica e/o la neuronopatia, l’encefalomieloneuropatia paraneoplastica e la sindrome miastenica di Lambert-Eaton.
Anticorpi anti-gangliari del recettore dell’acetilcolina
Questi anticorpi diretti all’acetilcolina nicotinica nei recettori contenenti la subunità α3 espressa sui gangli simpatici e parasimpatici causano AAG paraneoplastico. Gli anticorpi gangliari del recettore dell’acetilcolina non si legano ai recettori muscolari dell’acetilcolina e non sono noti per causare miastenia grave (MG). Questi anticorpi anti-gangliari del recettore dell’acetilcolina sono probabilmente direttamente patogeni e hanno un quadro clinico associato che di solito è caratterizzato da insufficienza autonomica. Solo circa il 20% dei casi con AAG sembra essere di origine paraneoplastica , relativa al carcinoma polmonare a piccole cellule, timoma, carcinoma della vescica e carcinoma rettale ; molti dei restanti casi sembrano essere analoghi postinfettivi alla sindrome di Gullian-Barre. È stato riportato un caso di AAG paraneoplastico che coesiste con anticorpi contro i recettori dell’acetilcolina muscolare.
Anti-Hu
Gli anticorpi anti-Hu (che sono anche chiamati anticorpi nucleari antineuronali di tipo 1 ) sono il secondo più pertinente alla disfunzione autonomica; e sono spesso visti nell’ambito del cancro polmonare a piccole cellule. Questi anticorpi possono anche essere visti nel carcinoma polmonare non a piccole cellule, nel neuroblastoma e nei disturbi maligni del tratto gastrointestinale, della prostata, della mammella, della vescica, del rene, del pancreas, del testicolo e dell’ovaio. La risposta autoimmune è diretta all’antigene Hu, una sequenza di m-RNA non tradotta da AU-rich 3’che è espressa da molte cellule tumorali polmonari a piccole cellule e da tutti i neuroni.
Gli anticorpi contro l’antigene Hu onconeuronale possono colpire quasi tutte le parti del sistema nervoso centrale (SNC) o del sistema nervoso periferico. L’anticorpo anti-Hu è più spesso associato a una neuronopatia sensoriale paraneoplastica, che comporta la distruzione dei neuroni sensoriali primari. Quando anti-Hu è presente, circa il 25% dei pazienti ha una qualche forma di disautonomia, più frequentemente manifestazioni gastrointestinali. Questo anticorpo è diagnosticamente utile, ma il ruolo esatto dell’immunità umorale nel causare la degenerazione neurale rimane incerto.
Recettore anti-NMDA
Un anticorpo recentemente scoperto al recettore NMDA è stato trovato per essere associato a psicosi, convulsioni e instabilità autonomica. In una serie di casi, è risultato essere la causa del 4% dei casi di encefalite. L’anticorpo si trova nel liquido cerebrospinale (CSF) nel 94% dei casi. In una serie di casi, il 55% dei pazienti ha riscontrato un teratoma contenente tessuto neurale con recettori NMDA espressi. In genere, il tumore è un teratoma ovarico; tuttavia, sono stati riportati anche tumori delle cellule germinali testicolari, neuroblastoma e linfoma di Hodgkin. Ci sono alcune prove che l’encefalite anticorpale del recettore NMDA può causare disregolazione del nodo sinusale mediata centralmente, incluso l’arresto cardiaco.
Anti-VGCC
Nella sindrome miastenica di Lambert-Eaton (LEMS), sono presenti anticorpi contro i canali del calcio voltaggio-dipendenti di tipo P/Q (VGCC). Questi anticorpi portano a una compromissione del rilascio di calcio presinaptico alla giunzione neuromuscolare, con conseguente debolezza muscolare prevalentemente prossimale. Questi anticorpi non solo bloccano i canali del calcio voltaggio-dipendenti alla giunzione neuromuscolare, ma li bloccano anche ai terminali del nervo parasimpatico e simpatico, creando così insufficienza autonomica e sintomi autonomici. Questa sindrome è associata a malignità 50-60% del tempo, tipicamente cancro polmonare a piccole cellule, ma anche cancro polmonare non a piccole cellule, timoma maligno, linfoma, leucemia e carcinomi della mammella, della prostata, della laringe e della cistifellea. Disfunzione autonomica in LEMS è normalmente lieve.
Altri anticorpi paraneoplastici
Collapsin response-mediator protein (CRMP-5), noto anche come CV-2, è un altro anticorpo paraneoplastico che ha associato disfunzione autonomica nel 33% dei casi. CRMP-5 è più spesso visto con il cancro del polmone a piccole cellule. L’anticorpo-2 delle cellule di Purkinje (PCA-2) causa frequentemente la degenerazione cerebellare ma può anche essere associato con guasto autonomo. Gli anticorpi contro la sinaptofisina possono essere associati a cancro ai polmoni e disturbi gastrointestinali dal plesso mienterico. Gli anticorpi del canale del potassio voltaggio-dipendenti (VGKC) sono stati segnalati per causare insufficienza autonomica nel 33% dei casi. Gli anticorpi VGKC sono associati a tumori neuroendocrini tra cui carcinoma polmonare a piccole cellule, retinoblastoma, oligodendroglioma, melanoma, leiomiosarcoma e neoplasie ematologiche. . Esiste un complesso anticorpale VGKC associato alla proteina associata alla contrattina 2 (CASPR2) che è stato osservato con disfunzione autonomica con timoma o carcinoma polmonare a piccole cellule.
Disturbi paraneoplastici della dismotilità gastrica possono spesso essere osservati con anticorpi quali anti-Yo, anti-Hu, recettore dell’acetilcolina anti-gangliare, CRMP-5, anti-VGCC, anti-VGKC, GAD65, antigene delle cellule insulari 512 (IA-2), cellule parietali gastriche, striazionali muscolari, perossidasi tiroidea o autoanticorpi della tireoglobulina. . Un rapporto di caso documenta un paziente con ostruzione funzionale del colon in definitiva derivante da miastenia oculare paraneoplastica associata a un timoma.
La sindrome della persona rigida, quando causata da un disturbo paraneoplastico (circa il 5% dei casi), è stata segnalata per associarsi con anticorpi anti-GAD65, anfifisina, anti-Ri (anticorpi ANNA-2), anti-gefirina, anti IC 105 e anti-17-B-idrossisteroide deidrogenasi di tipo 4. I tumori associati si trovano nei tumori del seno, del timo, del polmone e del rene e nel mieloma multiplo.
L’encefalomielite progressiva con rigidità e mioclono (PERM) è stata trovata per avere una causa paraneoplastica nel 20% dei pazienti associati con anti-Ri (ANNA-2), anti-anfifisina e anti-GAD65. Sintomi autonomici come piressia e diaforesi sono esposti nel 66% dei pazienti con PERM.
L’anti-Yo, noto anche come anticorpo cellulare di Purkinje 1 (PCA-1) è associato a tumori al seno, alle ovaie, alle tube di Falloppio o all’utero. Si rivolge a un antigene intracellulare chiamato CDR2. La presentazione tipica è la dismotilità gastrica.
Molti altri autoanticorpi possono anche svolgere un ruolo nella disautonomia paraneoplastica, con più di essere trovato ogni anno. Esempi recenti includono sinaptofisina, SOX, ZIC, anti-AMPA e anti-GABA e anticorpi contro il recettore inositolo 1,4,5-trisphosphate tipo 1 (ITRP1) e dipeptidil-peptidasi-like protein-6 (DPP6, noto anche come DPPX).
L’autoimmunità nelle sindromi neurologiche paraneoplastiche sembra conferire un certo grado di effetto antitumorale. L’infiammazione simile a quella che si vede nel sistema nervoso colpisce anche il tumore.
Sono stati riportati diversi casi in cui l’anticorpo Hu si è verificato con sintomi paraneoplastici classici che si sono risolti spontaneamente senza identificare un tumore sottostante. Ciò potrebbe essere dovuto a una cura spontanea del cancro sottostante, probabilmente a causa di un effetto antitumorale degli anticorpi paraneoplastici.