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Discussione

Il disturbo mitocondriale è causato da una ridotta produzione di energia mitocondriale secondaria a mutazioni di geni mitocondriali o mitocondriali nucleari.1,5 Mutazioni puntiformi e delezioni mtDNA a grande frammento rappresentano le 2 cause più comuni di disturbi mitocondriali primari. Attualmente, non esiste una serie uniforme di test che si raccomanda di valutare un paziente che è sospettato di avere un disturbo mitocondriale.L’acido lattico 1,5 si accumula tipicamente in pazienti con disordine mitocondriale dovuto produzione aumentata di piruvato, che a sua volta è dovuto glicolisi aumentata nella regolazione della produzione ridotta dell’adenosina trifosfato (ATP) relativa all’anomalia nella catena di trasporto dell’elettrone.1,6 I livelli elevati del lattato, tuttavia, non sono specifici né sensibili per la diagnosi dei disordini mitocondriali. Questo perché i livelli di lattato possono essere elevati in altre condizioni, come l’ischemia tissutale.5 Allo stesso modo, alcuni pazienti con malattia mitocondriale possono avere livelli elevati di acido lattico solo quando sono sotto stress fisiologico, come nel caso del nostro paziente. Pertanto, è necessario un alto indice di sospetto quando si valutano pazienti che possono avere un disturbo mitocondriale.

Notevoli nella presentazione di questa paziente sono stati i suoi ripetuti episodi di ipopotassiemia in combinazione con i suoi episodi di acidosi lattica. Al momento della sua presentazione attuale, anche se aveva una profonda alcalosi metabolica (pH di 7,55), aveva anche un’acidosi metabolica del gap anionico sovrapposto (lattato di 5.1 mmol/l e gap anionico di 18). Questo caso evidenzia l’importanza del calcolo del gap anionico in tutti i pazienti con disturbo acido-base. Quando si valutano i pazienti con ipopotassiemia inspiegabile, i livelli di potassio urinario possono essere utili per valutare la causa. Un basso livello di potassio urinario suggerisce lo spreco di potassio non renale, come potrebbe essere visto con perdite gastrointestinali (ad esempio, diarrea), spostamento del potassio o quando lo spreco di potassio renale si è fermato (ad esempio, dopo aver interrotto la terapia diuretica). RTA è una delle principali cause di perdita di potassio urinario che è tipicamente visto in combinazione con acidosi metabolica nongap.6 Nel nostro paziente, data la concomitante ipopotassiemia e acidosi metabolica, era stata precedentemente fatta una diagnosi di RTA distale. Tuttavia, la caratteristica predominante dell’acidosi metabolica anionica (al contrario dell’acidosi nongap) e il basso rapporto urinario potassio-creatinina (10 mEq/g) al momento della sua ipopotassiemia (2,1 mmol/l) hanno sostenuto contro tale diagnosi. Inoltre, un test di acidificazione urinaria è stato completato ed è stato normale, sostenendo ulteriormente contro una diagnosi di RTA distale. Anche se la sua ipopotassiemia era in parte correlata al suo uso di diuretici e probabilmente rappresentava la gravità della sua ipopotassiemia (2,1 mmol/l) al momento della sua attuale presentazione, uno spostamento intracellulare di potassio era anche probabilmente un fattore che contribuiva. L’acidosi lattica provoca un calo del pH intracellulare. Il basso pH intracellulare a sua volta attiva la pompa Na+/H+ nella cellula, che spinge l’idrogeno in uno scambio di sodio. L’afflusso di sodio intracellulare attiva quindi la pompa Na + / K + – ATPasi che provoca lo spostamento intracellulare del potassio che porta all’ipopotassiemia (Figura 1).2 Questo spostamento intracellulare di potassio sarà più evidente quando non vi è alcuna insufficienza renale sottostante. Questo è in contrasto con lo spostamento verso l’esterno del potassio che è visto in associazione con acidosi metabolica secondaria agli acidi inorganici.

Quando si sospetta una malattia mitocondriale, altri test di screening utili oltre a un lattato elevato includerebbero acido organico urinario, siero FC, AC e rapporto AC / FC. Il test dell’acido organico delle urine può essere utile per valutare gli intermedi del ciclo di Krebs, come il metilmalonato e l’acido dicarbossilico, che può essere elevato nei pazienti con disturbo mitocondriale. La carnitina è necessaria per il trasporto degli acidi grassi a catena lunga attraverso la membrana mitocondriale ed i livelli bassi della carnitina e di AC/FC elevati sono indicativi dell’ossidazione grassa libera anormale.1,5 Nessuno di questi test, tuttavia, è sensibile e, in ultima analisi, se l’indice di sospetto è elevato, i test genetici devono essere completati.

Il disturbo mitocondriale può avere una manifestazione sindromica o non sindromica.1,5 La nostra paziente sembrava avere una manifestazione non sindromica a prima vista, poiché l’acidosi lattica era la caratteristica predominante nella sua presentazione clinica. Tuttavia, ha anche sofferto di dolori muscolari su base giornaliera, che è stata significativamente esacerbata dall’esercizio. La sua biopsia muscolare ha rivelato miopatia, che in combinazione con perdita di mtDNA su larga scala era coerente con miopatia mitocondriale. Anche la sua bassa statura, la perdita dell’udito e l’ipotiroidismo erano probabilmente correlati alla delezione del gene mitocondriale. L’associazione tra le sue caratteristiche cliniche e la delezione del gene mitocondriale, tuttavia, non era ovvia. Nei disturbi mitocondriali, la variabilità del fenotipo è correlata al grado di eteroplasmia, che è la proporzione di mtDNA eliminato all’interno dei mitocondri.7 La nostra paziente aveva una bassa eteroplasmia (<10%) e quindi l’impatto clinico della sua delezione genica non era facilmente evidente.

Attualmente, non esiste un trattamento curativo per il disturbo mitocondriale. Oltre a consigliare al nostro paziente di interrompere i suoi diuretici, inibitore della pompa protonica e lassativo, è stata anche iniziata con l’integrazione di bicarbonato. Gli ingredienti di integratore alimentare più comunemente usati per la malattia mitocondriale includono vitamina E, coenzima Q10, riboflavina e carnitina.8 Pertanto, è stata anche iniziata con carnitina 3 g al giorno in 2 dosi divise, coenzima Q10 600 mg al giorno in 2 dosi divise e riboflavina 100 mg al giorno. La dieta chetogenica è stata considerata una terapia alternativa per i pazienti con disturbi mitocondriali, in particolare con deficit di I complesso. Data la sua miopatia mitocondriale, tuttavia, non l’abbiamo raccomandata a causa dei potenziali effetti deleteri della dieta chetogenica sulle cellule muscolari. Il paziente è stato anche consigliato di evitare farmaci che potrebbero influenzare negativamente la funzione mitocondriale, tra cui metformina, acido valproico, propofol, agenti bloccanti neuromuscolari e statine, sulla base delle raccomandazioni della Mitochondrial Medicine Society.9