Rilevamento di Virus e Induzione di Antivirali Vie di Segnalazione di RIG-I-like receptors RLR

Panoramica del RIG-I-like receptors

Il RIG-i-like receptors (RLRs) sono una famiglia di citosolico recettori di riconoscimento di pattern, che sono essenziali per la rilevazione di RNA virale e avvio della risposta immunitaria innata. La famiglia RLR comprende tre membri: gene inducibile acido retinoico I (RIG-I), gene associato alla differenziazione del melanoma 5 (MDA5) e Laboratorio di genetica e fisiologia 2 (LGP2). Questi recettori sono espressi in entrambi i tipi di cellule immunitarie e non immuni e regolano le vie di segnalazione che promuovono l’espressione IRF3 -, IRF7-dipendente di interferoni di tipo I e di tipo III (IFNs) e l’espressione NF-kappa B-dipendente di citochine pro-infiammatorie.

Tutti e tre i recettori della famiglia RLR hanno un dominio DExD/H box RNA helicase con attività ATPasi. Questo dominio con il dominio adiacente del C-terminale è richiesto per il legame del RNA. Inoltre, i domini C-terminale di RIG – I e LGP2 hanno dimostrato di agire come domini repressori, assicurando che i recettori rimangano in una conformazione inattiva fino a quando non sono legati da un RNA attivante. A monte del dominio RNA elicasi, sia RIG – I che MDA5 hanno due domini di reclutamento della caspasi N-terminale (CARDs) che mediano la segnalazione interagendo con il dominio CARD della proteina associata alla membrana mitocondriale, stimolatore promotore Interferone-beta 1 (IPS-1), noto anche come proteina di segnalazione antivirale mitocondriale (MAVS). LGP2 manca di un dominio della SCHEDA N-terminal e quindi non è in grado di interagire con IPS-1/MAVS. Per questo motivo, si pensa che LGP2 regoli positivamente o negativamente la segnalazione RIG – I e MDA5 piuttosto che funzionare come un recettore di segnalazione da solo.

RIG-I e MDA5 riconoscono diversi tipi di RNA virale, ma utilizzano vie di segnalazione comuni per rispondere a una varietà di virus diversi. RIG-I si lega preferenzialmente a brevi molecole di RNA a doppio filamento trifosforilato 5 ‘(<300 bp) o RNA a singolo filamento trifosforilato 5′ corto che contiene alcune regioni a doppio filamento. Inoltre, RIG-I è in grado di legarsi a specifici RNA a doppio filamento privi di un 5′ fosfato o contenenti un 5’ monofosfato. Al contrario, MDA5 si lega internamente a molecole di RNA a doppio filamento più lunghe (>1 kb). Il legame dell’RNA mediante RIG – I o MDA5 è seguito dall’attaccamento non covalente o covalente di catene di poliubiquitina non ancorate alla lisina 63 ai recettori, che promuove la loro omotetramerizzazione e stabilizzazione. Per RIG-I, l’attaccamento covalente delle catene di poliubiquitina collegate a K63 è stato suggerito di coinvolgere le ligasi di ubiquitina E3, TRIM25 e Riplet. Meno è noto sui fattori richiesti per l’aggiunta di catene di poliubiquitina a MDA5, ma come

RIG-I, la ricerca suggerisce che questa modifica è essenziale per la corretta attivazione delle vie di segnalazione a valle. A seguito di oligomerizzazione, RIG – I e MDA5 attivano IPS-1 / MAVS sulla membrana mitocondriale. Dimerizzazione di IPS-1 / MAVS permette di associare con più proteine adattatore tra cui TRAF-2, TRAF-6, e TRADD, che recluta TRAF – 3 e membro della famiglia TRAF-associato NF-kappa B attivatore (SERBATOIO) per attivare l’attivazione del serbatoio legame chinasi-1 (TBK1) e I kappa B chinasi epsilon (IKK epsilon). TBK1 e IKK epsilon fosforilano IRF3 e IRF7, che poi omodimerizzano e traslocano al nucleo per promuovere l’espressione di tipo I e tipo III IFNs. Allo stesso tempo, l’IPS-1/MAVS-TRADD complesso reclute FADD e RIP1 che portano all’attivazione di IKK alfa, beta e gamma e la fosforilazione di kappa B. Questa fosforilazione promuove la degradazione ubiquitina-dipendente degradazione proteosomale di kappa B, consentendo di NF-kappa B, traslocano nel nucleo e di indurre l’espressione dei suoi geni bersaglio. Oltre ai TRAFs e TRADD, altre due proteine IPS-1/MAVS-interagenti possono anche essere coinvolte nel facilitare la segnalazione RIG-I. IPS-1 / MAVS è stato indicato per associare sia con traslocasi della membrana esterna 70 (TOM70) nei mitocondri che stimolatore dei geni dell’interferone (PUNTURA), una proteina transmembrana quattro che localizza alla membrana esterna del reticolo endoplasmatico. Gli studi di sovraespressione e di atterramento di siRNA suggeriscono che sia TOM70 che la PUNTURA sono richiesti per tipo IRF3-dipendente I produzione di IFN dopo l’infezione con i virus specifici di RIG-I-attivazione.

Per saperne di più, visita la nostra area di ricerca sui recettori RIG-I-like.