Abstract
La meningite asettica indotta da farmaci è una diagnosi rara ma impegnativa, più comunemente riportata con farmaci antinfiammatori non steroidei e antibiotici. Trimetoprim / sulfametossazolo è un sulfonamide che è ampiamente usato nella pratica clinica per il trattamento e la profilassi di varie infezioni. La meningite asettica indotta dalla droga, una volta veduta con trimetoprim / sulfametossazolo, si presenta prevalentemente in pazienti con un certo grado di compromesso immune ed è meno comunemente veduta negli individui immuni competenti. Il paziente presenta spesso i classici sintomi della meningite. La diagnosi precoce è importante, poiché la cessazione dell’antibiotico porta a un rapido miglioramento clinico. La meningite asettica indotta da trimetoprim/sulfametossazolo è stata sottostimata al programma FDA / MED-WATCH. Qui riportiamo due casi di trimetoprim / sulfametossazolo: un individuo immune competente e immune compromesso individuo, entrambi i quali presentato con segni di meningite e un workup infettivo negativo. Trimetoprim / sulfametossazolo è una reazione avversa rara e misteriosa a un antibiotico comunemente usato. Dovrebbe essere considerato nella diagnosi differenziale dei pazienti che presentano i segni ed i sintomi acuti della meningite particolarmente dopo che le cause infettive sono state escluse.
1. Introduzione
La meningite è una condizione infiammatoria delle meningi che di solito è causata da un’infezione virale o batterica. È importante differenziare l’eziologia della meningite in asettica e batterica a causa delle differenze nella gravità della malattia, nelle modalità di trattamento e nelle implicazioni prognostiche. La meningite asettica si riferisce all’infiammazione meningea che non è causata da un’infezione batterica come evidenziato dalla coltura del liquido cerebrospinale batterico negativo (CSF). Farmaci, virus e neoplasie sono cause note di meningite asettica. La meningite asettica indotta da farmaci (DIAM) è una reazione avversa rara e misteriosa a determinati farmaci, più comunemente FANS e antibiotici. Trimetoprim / sulfametossazolo (TMP-SMX) è una combinazione antibiotica ampiamente utilizzata per la profilassi e il trattamento delle infezioni. TMP-SMX ha un’eccellente penetrazione dei tessuti, ad esempio, nell’osso, nella prostata e nel sistema nervoso centrale (SNC). Reazioni rare ma a volte fatali si sono verificate con l’uso di sulfonamidi. Queste reazioni, tra molte altre, includono la meningite asettica. DIAM osservato con TMP-SMX si verifica prevalentemente in pazienti con un certo grado di compromissione immunitaria derivante da HIV/AIDS, trapianto di organi, malattia vascolare del collagene e neoplasie maligne. Questo è logico in quanto questi individui sono molto più propensi a richiedere TMP-SMX per la profilassi o il trattamento rispetto ai giovani individui immunocompetenti in cui DIAM da TMP-SMX è raramente visto. Qui riportiamo due casi di meningite asettica indotta da TMP-SMX (TSIAM) in ospiti immunocompromessi e immunocompetenti, rispettivamente.
2. Caso 1
Una donna di 26 anni senza una storia medica passata significativa si è presentata al pronto soccorso (ED) con un forte mal di testa e febbre per 2 giorni. Il dolore era situato nella parte superiore della testa e irradiato al collo. All’esame era in grave difficoltà a causa del mal di testa, era tachicardica e aveva una febbre di 101.1°F. Aveva rigidità nucale e il segno di Kernig era positivo. Il resto dell’esame fisico era normale. I dati di laboratorio hanno rivelato un numero di globuli bianchi (WBC) di 6000/cm3, un ematocrito del 38,8% e una normale chimica del sangue. Lo screening tossicologico delle urine e l’analisi delle urine e la coltura delle urine sono risultati negativi. Una radiografia del torace era normale, l’elettrocardiogramma mostrava tachicardia sinusale e una tomografia computerizzata non contrastata della testa era normale. Ha subito una puntura lombare ed è stata avviata su vancomicina endovenosa empirica (IV), ceftriaxone e aciclovir per possibile meningite batterica in base alla storia e all’esame. L’analisi del liquido cerebrospinale (CSF) ha mostrato glucosio 51 mg/dL, proteine 110 mg/dL, WBC 152/µL, conta dei globuli rossi 2/µL, monociti 16% e neutrofili polisegmentati 28%. La macchia di gram CSF non ha mostrato cellule polimorfonucleate (PMN), poche cellule mononucleate e nessun batterio. La coltura del CSF e la reazione a catena della polimerasi del virus Herpes Simplex (PCR) sono risultate negative. È stata richiesta la consultazione sulle malattie infettive (ID). Su ulteriori domande ha dato una storia di utilizzo di TMP-SMX per un UTI prima del ricovero. Dopo aver completato il corso di tre giorni di TMP-SMX aveva sviluppato mal di schiena seguito da forte mal di testa e febbre. Data la sua presentazione clinica, la mancanza di prove di un’eziologia infettiva negli studi sul CSF e la relazione temporale con l’uso di TMP-SMX, è stata fatta una diagnosi di meningite asettica. Gli antibiotici IV sono stati interrotti secondo le raccomandazioni ID e i suoi sintomi completamente risolti con la terapia di supporto. È stata dimessa a casa in condizioni stabili dopo tre giorni ed è stato consigliato di evitare TMP-SMX in futuro.
3. Caso 2
Un maschio di 48 anni con una storia di 20 anni di infezione da HIV si è presentato al nostro ED con mal di testa e rigidità del collo per cinque giorni. Il paziente ha anche riportato febbre, fotofobia, mialgie diffuse e artralgie. Ha negato cambiamenti di visione, atassia, afasia, tosse, diarrea, contatti malati e viaggi recenti. Il paziente era stato ripreso con un regime antiretrovirale (Etravirina 200 mg BID, Raltegravir 400 mg BID, Ritonavir 100 mg BID e Darunavir 600 mg BID) quattro settimane prima dopo una pausa di un anno. A quel tempo era stata avviata anche la profilassi TMP-SMX doppia forza (800 mg/160 mg) una scheda al giorno e azitromicina 12.000 mg ogni settimana. La sua più recente carica virale di HIV-1 era di 80.000 copie / mL e la conta delle cellule CD4 era di 58 / µL. Alla presentazione, il paziente era in grave difficoltà a causa del mal di testa e della fotofobia. La temperatura al momento del ricovero era di 100,1°F con una frequenza cardiaca di 90/min. All’esame fisico, il paziente aveva rigidità nucale insieme ai segni positivi di Kernig e Brudzinski. Il resto dell’esame fisico era insignificante.
L’analisi del CSF ha mostrato WBC di 11 / µL, con linfociti 49%, monociti 28% e PMNs 16%. Il glucosio era 60 mg / dL, la proteina era 79 mg / dL e la macchia di gram era negativa. La TAC e la risonanza magnetica del cervello erano normali. Criptococcica antigene nel CSF, Toxoplasma, PCR su LIQUOR e IgM/IgG nel sangue, CMV NAAT nel liquido cerebrospinale e nel sangue, estesa virali respiratorie pannello di NAAT via nasale tampone (composto da Influenza A e Influenza B, Parainfluenza 1-3, RSV, Metapneumovirus Umano, Rhinovirus, e Adenovirus), il virus JC, PCR su LIQUOR, e Enterovirus NAAT in CSF sono stati fatto per escludere altre infezioni in questa immunitario compromesso paziente e tornato negativo. Tutti gli altri studi di laboratorio sono risultati negativi, comprese le emocolture. Il paziente è stato iniziato empiricamente con aciclovir IV, ceftriaxone e vancomicina nella DE, ma è stato passato da ceftriaxone a cefepime secondo la raccomandazione ID. Ha anche richiesto dosi multiple di idromorfone per via endovenosa per il suo mal di testa. Al terzo giorno di ospedalizzazione, aciclovir, cefepime e vancomicina erano stati sospesi. Sulla base della presentazione clinica e dei risultati di laboratorio che hanno parlato contro la meningite batterica, è stata fatta una diagnosi di meningite asettica. Poiché non vi erano prove di una causa infettiva, TMP-SMX è stato interrotto il quarto giorno di ricovero in ospedale dato preoccupazione per un possibile DIAM e la recente aggiunta di TMP-SMX dal suo fornitore di HIV.
Il paziente ha riportato un miglioramento della fotofobia, della cefalea e della rigidità del collo il giorno successivo. Fu dimesso il quinto giorno di ricovero. Dopo il follow-up una settimana dopo la dimissione, il paziente ha riportato la completa risoluzione dei sintomi.
4. Discussione
I due pazienti qui presentati erano in trattamento con TMP-SMX per il trattamento di una profilassi UTI e PCP, rispettivamente. La meningite asettica indotta da TMP-SMX è una diagnosi rara ma importante e spesso impegnativa.
La combinazione TMP-SMX è stata approvata dalla US Food and Drug Administration nel 1973. È stato approvato come combinazione di farmaco fisso dato l’effetto sinergico dei 2 farmaci che producono il blocco sequenziale della diidrofolato reduttasi microbica. Ogni farmaco è ampiamente distribuito nel corpo e può essere rilevato nella maggior parte dei tessuti compreso il CSF. L’emivita sierica di TMP è di 8-10 ore e quella di SMX è di 10 ore . TMP-SMX è ampiamente usato nella pratica clinica a causa del suo basso costo ed efficacia nel trattamento di infezioni comuni come UTI, diarrea del viaggiatore, e meticillina resistente Staphylococcus aureus infezioni della pelle e dei tessuti molli. L’uso di questo antibiotico per il trattamento e la profilassi della polmonite da Pneumocystis jiroveci (PJP) è aumentato con l’aumento dell’infezione da HIV. Porta il vantaggio aggiuntivo di fornire protezione contro l’infezione da Toxoplasma gondii e la riattivazione, la polmonite batterica, l’UTIS e le infezioni da Nocardia, Legionella e Listeria. Gli effetti indesiderati più comunemente riportati da TMP-SMX sono disturbi gastrointestinali ed eruzioni cutanee .
Il primo caso documentato di DIAM è stato riportato da Widener e Littman nel 1978 in una giovane donna con lupus sistemico in terapia con iprofene . Kremer et al. nel 1983 ha riportato un caso di DIAM in una donna precedentemente sana che ha sviluppato mal di testa, dolore al collo, nausea e vomito 3 ore dopo aver preso la sua prima dose di TMP-SMX . Le classi più frequentemente riscontrate di farmaci coinvolti in DIAM includono FANS, antibiotici (con TMP-SMX, i più frequentemente riportati), farmaci antiepilettici e agenti immunosoppressivi/immunomodulatori (Tabella 1). Smilack ha esaminato quarantuno casi segnalati di TSIAM e ha riscontrato una predominanza di pazienti di sesso femminile e pazienti con malattia autoimmune. Sei casi su quarantuno sono stati trattati con TMP-SMX per la profilassi PJP .
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| Adapted from Morís and Garcia-Monco 2014 . | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
L’uso frequente di TMP-SMX profilattico nei pazienti con infezione da HIV aumenta la probabilità di TSIAM in questa popolazione . Questa diagnosi clinica deve essere inclusa nell’elenco delle possibilità diagnostiche considerate nelle persone infette da HIV che presentano sintomi di meningite. La meningite a causa di criptococco, coccidioidomicosi, istoplasmosi o altre infezioni fungine rappresenta un evento che definisce l’AIDS e si verifica in genere con conteggi CD4 molto bassi . Il paziente discusso qui aveva un conteggio CD4 di 58 / µL, che ha reso possibile un’eziologia fungina come quelle sopra elencate, ma tutte le eziologie infettive sono state escluse durante il suo workup prima della conclusione che aveva TSIAM.
TSIAM è stato ben riportato in letteratura con oltre 33 casi segnalati e 41 pazienti documentati . Tuttavia, l’incidenza e il meccanismo patogeno di questa malattia sono ancora incerti. L’incidenza rimane sconosciuta come la maggior parte dei casi non sono segnalati e molti rimangono non riconosciuti . Non sembra essere correlato alla dose o al tempo. Il meccanismo di reazione non rientra nella tipica classificazione di Gell e Coombs, sebbene rappresenti probabilmente una reazione di ipersensibilità immuno-mediata. È stato osservato che intervalli più brevi tra l’ingestione e l’insorgenza dei sintomi si verificano su esposizioni ripetute che supportano un meccanismo allergico . Una risposta mediata da IgE è meno probabile in assenza di un tipico riscontro di orticaria, angioedema o broncospasmo e a causa della mancanza di una risposta immediata . I possibili meccanismi includono quindi una reazione di ipersensibilità non immediata, tossicità diretta del farmaco e deposizione del complesso immunitario . Antonen et al. suggerito IL-6 come possibile mediatore.
I sintomi di DIAM di solito includono lieve mal di testa, febbre di basso grado, fotofobia e rigidità del collo, sebbene siano stati riportati compromissione emodinamica e insufficienza respiratoria che richiedono intubazione e ammissione all’unità di terapia intensiva . I sintomi descritti possono verificarsi in pazienti naïve a TMP-SMX così come in pazienti precedentemente trattati. Questi sintomi possono verificarsi ore o settimane dopo la somministrazione del farmaco. L’analisi del CSF indicativa della meningite indotta da TMP-SMX include una pleocitosi neutrofila e una proteina leggermente elevata insieme al glucosio normale e alla macchia di gram negativo. L’imaging del cervello è normale nella maggior parte dei casi. I pazienti in genere migliorano entro 2-3 giorni dall’interruzione dell’antibiotico, che corrisponde a tra 5 e 7 emivita del farmaco, a quel punto il 95-99% del farmaco è stato eliminato. Il trattamento consiste nel ritirare il farmaco e le cure di supporto. Tuttavia, poiché i sintomi e i risultati di laboratorio sono indistinguibili dalla meningite batterica parzialmente trattata, la maggior parte dei pazienti con sintomi di meningite viene trattata con antibiotici per via endovenosa di un’altra classe e antivirali in attesa dei risultati dello studio batterico e virale. La completa risoluzione dei sintomi senza recidiva dopo l’interruzione degli antibiotici esclude la meningite parzialmente trattata .
La meningite asettica indotta da farmaci è quindi una diagnosi di esclusione, fatta dopo che le cause infettive sono state escluse. Una relazione temporale tra l’uso del farmaco e la successiva insorgenza di sintomi meningei, coltura CSF negativa e risoluzione dei sintomi dopo l’interruzione del farmaco sono le chiavi della diagnosi. È importante notare che i sintomi possono richiedere giorni per svilupparsi dopo la prima esposizione al farmaco. In effetti, alcuni pazienti inizialmente tollerano il farmaco incriminato senza complicazioni. Esposizioni ripetute al farmaco, tuttavia, dimostreranno sempre un inizio più rapido dei sintomi, di solito entro ore. Pertanto, una diagnosi definitiva può essere fatta, se necessario, con un farmaco rechallenge in un ambiente controllato .
Il riconoscimento e la diagnosi della meningite indotta da TMP-SMX sono importanti, in quanto è curabile con il ritiro del farmaco e la recidiva viene quindi prevenuta. Il risultato è generalmente buono, di solito senza sequele a lungo termine. Il recupero è completo la maggior parte del tempo entro 3-11 giorni, anche nel caso di sintomi più gravi .
5. Conclusione
Dovrebbe esserci un alto indice di sospetto di DIAM in tutti i pazienti che presentano sintomi di meningite e coltura CSF negativa. Una storia attenta del farmaco compreso il rapporto temporale fra l’uso della droga e l’inizio dei sintomi deve essere ottenuta. La pleocitosi neutrofila e le colture negative sono essenziali per la diagnosi. I sintomi di solito si risolvono rapidamente una volta che l’agente incriminato è stato rimosso. Sono necessarie ulteriori ricerche per identificare il meccanismo di TSIAM e identificare i fattori che aumentano il rischio di reazione.
Interessi concorrenti
Gli autori dichiarano di non avere interessi concorrenti.