心臓学における薬物標的受容体遺伝子
β1受容体は心臓および腎臓に位置し、心拍数、心臓収縮性、血漿レニン放出の調節に関与している。 B1受容体を介した効果は、高血圧、冠動脈疾患、および心不全を含む多数の心血管疾患の病態生理に重要な貢献しています。 特に、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系の血漿レニン放出および活性化は、高血圧における血液量および血管収縮の増加をもたらす。 従って心拍数および心臓収縮性の増加は心筋の酸素の要求を高め、冠状心臓病の患者の心筋の虚血に貢献します。 さらに、交感神経系の活動の増加は、心臓リモデリングおよび心不全の進行に寄与する主要なメカニズムの一つである。 その結果，β遮断薬は心血管疾患において有益な効果を発揮し，高血圧の血圧低下，虚血性心疾患における心筋酸素要求量の低下，心不全における心臓リモデリングの減少をもたらす。 Β-1アドレナリン作動性受容体（ADRB1）の遺伝的変異がβ遮断薬療法の有効性に影響を与える可能性があるという証拠がある。
ADRB1は染色体10q24-26に位置するイントロンレス遺伝子によってコードされている。 ADRB1には、p.S49GとP.R389Gの二つの一般的なnonsynonymous Snpがあります。 S49G SNPはアミノ末端付近の受容体の細胞外領域に位置し、R389G変異体はADRB1のGタンパク質カップリングドメインの細胞質尾部に位置する。 In vitroの調査は受容器のs49形態のより少し受容器のdownregulationおよびG蛋白質へのより大きい受容器のカップリングおよびR389形態のより大きいadenylyl cyclaseの活 S49GとR389G対立遺伝子の頻度には民族的な違いがあり、G49頻度は白人で12-16％、アフリカ系アメリカ人で23-28％、G389頻度は白人で24-34％、アフリカ系アメリカ人で39-46％である。 Ｓ４ ９ＧおよびＲ３ ８ ９Ｇ Ｓｎｐは、Ｇ４ ９対立遺伝子がＧ３ ８ ９と遺伝することは稀であるように、強いＬＤ状態にある。
ADRB1遺伝子は、高血圧、冠状動脈性心疾患、心不全におけるβ遮断薬に対する応答の遺伝的決定要因に関する研究の主要な焦点となっている。 それぞれの場合において、Ｒ３ ８ ９対立遺伝子またはＳ４ ９−Ｒ３ ８ ９ハプロタイプは、おそらくこの対立遺伝子およびハプロタイプによるより大きなアドレナリン作動性活性のために、β遮断に対するより大きな応答と関連している。 例えば、メトプロロールによる高血圧の治療は、S49-R389ハプロタイプに対してホモ接合性であった患者において、G49またはG389対立遺伝子のキャリア 冠状心臓病の患者の間で、S49-R389ハプロタイプは他のハプロタイプ、アテノロールとの処置によって否定される効果と比較される死のための高められた 心不全患者では、ホモ接合R389遺伝子型は、カルベジロールまたはメトプロロールとブシンドロールと大きな生存利益と左心室駆出画分のより大きな改善 これらの臨床データは、s49とR389対立遺伝子と大きなアゴニスト媒介効果（例えば、大きな交感神経系駆動血行力学的効果）を意味するin vitroデータと一致しており、ADRB1遺伝子型は、血圧とβ遮断薬に対する心臓応答の重要な決定因子であることを示唆している。
ADRB1遺伝子型は、心不全におけるβ遮断薬忍容性とも関連している。 β遮断薬は心不全の進行に対する共鳴した神経系の有害な効果を減少させるので心不全の患者のために示されます。 しかし、β遮断薬は負の変力作用（すなわち、心臓収縮性を低下させる）を有するので、最初に開始したときに心不全を悪化させる可能性がある。 このため、慎重に滴定して非常に低用量で開始する必要があります。 ほとんどの心不全患者は低用量でβ遮断薬の開始を許容し、アップ滴定を遅らせるが、いくつかは有意な心不全増悪を経験する。 Β遮断薬開始およびアップ滴定に対する忍容性に対するADRB1遺伝子型の影響が検討されており、G389対立遺伝子またはS49ホモ接合体のキャリアは、他の遺伝子型の患者よりもβ遮断薬滴定中の心不全悪化の症状に対して、併用心不全療法（主に利尿薬）の増加を必要とすることが見出された。
アドレナリン活性を調節するα2c-アドレナリン受容体（ADRA2C）の遺伝子もβ遮断薬応答と相関している。 ADRA2Cの刺激はノルエピネフリン解放の禁止によって共鳴した応答を調整します。 ADRA2C Del322-325多型によりADRA2c蛋白質の4つのアミノ酸の損失および蛋白質機能の損失に終って12の核酸のフレームの削除を、引き起こします。 ADRA2C機能の損失はノルエピネフリン解放のより少ない阻止で起因すると期待され、従ってノルエピネフリンのレベルおよび共鳴した調子を高め Del322-325変異体の頻度は、アフリカ系アメリカ人では約40％、ヨーロッパ系のものでは<5％の頻度で、祖先によって顕著な変動を示しています。 大規模な多施設、無作為化、プラセボ対照心不全試験では、研究者らは、Del322-325対立遺伝子を持つ個人がブシンドロール、α1受容体ブロッカー特性を有する非選択的βブロッカーとの交感神経活性の大きな減少を持っていたことがわかりました。 しかし、野生型（Ins322-325）ADRA2C遺伝子型を持つ個人は、Del322-325対立遺伝子キャリアがなかったのに対し、ブシンドロールから有意な生存利益を導出した。 この関連の基礎となるメカニズムは決定されなかった。 しかし、Del322-325対立遺伝子キャリアにおけるブシンドロールとの有意なsympatholytic活性が有害な臨床効果を引き起こしたと仮定された。 これらの知見は、研究集団全体におけるブシンドロールの使用と心不全生存との間の負の関連を説明する可能性がある。 具体的には、カルベジロール、メトプロロール、およびビソプロロールはすべて心不全における生存を改善することが示されたが、ブシンドロールはなかった。 しかし、他のβ遮断薬試験と比較して、ブシンドロールを用いた試験では、ブシンドロールの利益の欠如に関連するDel322-325対立遺伝子が10倍一般的である多数のアフリカ系アメリカ人が登録されていた。