低脈圧は、進行性慢性心不全におけるナトリウム利尿ペプチドの上昇および死亡率の増加と独立して関連している

Abstract

Aims脈圧の増加(PP)は、心血管リスク患者および軽度の慢性心不全(CHF)における心血管罹患率および死亡率の増加を一貫して予測している。 対照的に、PPの減少は、急性代償不全心不全患者の死亡率の増加に関連していた。 しかし、進行したCHF患者におけるPPの予測値は知られていない。

方法と結果PPは、ニューヨーク心臓協会クラスIIIまたはIV CHF（平均年齢65および平均駆出率0.26）を有する1901人の患者から収集されたデータのCox比例ハザード回帰分析を用いて、死亡率に及ぼす影響を分析し、他のリスク修飾子を調整した。 ナトリウム利尿ペプチドをサブグループで測定した。 多変数Cox回帰分析は、より低いPPは、平均動脈圧（MAP）および他のよく知られている予後マーカーとは無関係に、死亡率の増加に関連していたことを示した。 45mmHgの中央値未満のPPを有する患者では、PPはMAPよりも死亡率の予測因子であった（PPのHRは10mmHgあたり0.80;0.64–0.99）。 45mmHgの中央値を超えるPPを有する患者では、MAPはPPよりも死亡率のより強い予測因子であった（MAPのHR0.83/10mmHgの増加;0.72–0.95）。 さらに，低ＰＰは心房ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）およびＢ型ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）の増加と独立して関連していた。

結論進行CHF患者では、低PPは死亡率の独立した予測因子である。 さらに、低ＰＰは、ＡＮＰおよびＢＮＰのレベルの増加に関連していた。

はじめに

脈圧の上昇（PP）は、さまざまな集団における心血管リスクの増加を一貫して予測しています。 正常および高血圧の集団では、ＰＰの増加は、冠状動脈性心疾患、慢性心不全（ＣＨＦ）、および心血管死亡率の危険因子である。1-7経皮的または外科的血管再建を受けた患者では、高いPPは総死亡率を予測する。同様に、心筋梗塞後の左心室収縮期機能不全（ＬＶＳＤ）を有する患者では、ＰＰの増加は、総死亡率および心血管死亡率および再梗塞を予測する。従ってこれらの患者の高いPPは高度のアテローム性動脈硬化による減らされた大動脈の伸縮性によっておそらく引き起こされ、不利な結果と関連

CHF患者におけるPPの予後値はあまり明確ではない。 PPと結果との関係を調べる最初の研究では、SOLVDの研究者は、高いPPが有害な結果を予測することを発見しました。しかしながら、ＳＯＬＶＤ試験の患者のかなりの割合はＣＨＦを有さず、無症候性ＬＶＳＤを有さなかった。 患者の約三分の一は、ニューヨーク心臓協会（NYHA）クラスIIまたはIII CHFを持っていました。 対照的に、急性代償不全心不全で入院した患者では、低PPは死亡率の独立した予測因子であるように見えた。11これらの患者では、低PPはおそらく心機能の低下を反映しており、したがって死亡率の増加に関連している。 現在の研究の目的は、安定しているが進行したCHF（NYHAクラスIIIまたはIV）を有する患者の死亡率に対するPPの予測値を調べることである。

方法

患者

本研究のすべての患者は、死亡率および有効性に関するイボパミン（PRIME）-II研究の前向き無作為化研究の一部であった。12血圧は、参加センターの通常の練習に従って、無作為化訪問で測定された。

包含および除外基準の詳細は以前に公開されています。手短に言えば、進行性ＣＨＦ（ＮＹ Ｈ ＡクラスＩＩＩ−ＩＶ）を有する１ ９ ０ ６人の患者を、イボパミン、経口ドーパミン作動薬、またはプラセボに無作為化した。 研究の主なエンドポイントは、すべての原因死亡率でした。 患者は18-80歳であり、すでにアルジオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤（許容される場合）、利尿薬、およびジゴキシンおよび血管拡張剤を指示された場合に光学 左心室機能不全の証拠は、以下の技術の一つ以上によって実証されなければならなかった: (i)左心室駆出率(LVEF)<35%(ラジオ核種またはコントラスト心室造影または心エコー検査によって測定),(ii)左心室内拡張末期直径>60mmまたは分数短縮<20%心エコー すべての患者は、研究に含める前に書面によるインフォームドコンセントを与えた。

血漿ニューロホルモンの測定

PRIME-II研究では、427人の患者がオランダに登録されました。 これらの427人の患者から、372人の患者は前もって定義されたneurohormonal substudyに加わることに同意しました。 患者が仰臥位で>30分間安静にした後、静脈内カニューレから血液を採取した。 試料を、ＥＤＴＡ（１ ９ｍｇ）およびアプロチニン（１ ０ ０ ０ＫＩＵ）を含有する冷やされた１ ０ｍｌ管に注いだ。 管を３ ０分（４℃、１ ０分、２ ０ ０ ０ｇ）以内に遠心分離し、血漿を分離し、−７ ０℃でポリエチレン管中に保存した。 サンプルをドライアイス上でオランダのロッテルダムの大学病院Dijkzigtのコア研究室に輸送し、そこですべての測定を行った。 ＮＩＣＨＯＬＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｗｉｊｃｈｅｎ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓから市販の放射性免疫測定キットを用いて、Ｓｅｐｐａｋ抽出後にＡＮＰ（正常値：１ ５〜３ ５ｐｍｏｌ／Ｌ）の測定を行った。血漿Ｎ Ｔ−ＡＮＰ（正常値１ ５ ０〜５ ０ ０ｐｍｏｌ／Ｌ）を、放射性免疫測定キット（Ｂｉｏｔｏｐ，Ｏｕｌｕ，Ｆｉｎｌａｎｄ）を用いて測定した。 ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰは、抗体、標準、および無線標識を含む試薬を含む放射性免疫測定キットを用いて測定した。 試金は非抽出された血しょうの50μ lを使用し、60-1000pmol/L.の標準的な範囲がある。>900pmol/Lの結果を与えるすべてのサンプルは生理学的な塩との適切な希釈 12連続アッセイでは、変動性は、それぞれ14、11、4、および4％131、199、293、および901pmol/Lの濃度であった。 ＢＮＰは、市販の免疫放射測定法（Ｓｈｉｏｎｏｒｉａ，Ｏｓａｋａ，Ｊａｐａｎ）によって決定した。

統計

中央値PPの45mmHg以下とそれ以上の患者のベースライン特性の比較について、Student’s t-test(PROC TTEST,SAS Institute Inc. Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ，ＵＳＡ）、μ２、またはＦｉｓｈｅｒ’ｓ ｅｘａｃｔ（ＰＲＯＣ ＦＲＥＱ，ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｉｎｃ．）試験を使用した。 図１に示される生存曲線間の差は、単変量ｌｏｇｒａｎｋ生存分析（ＰＲＯＣ ＬＩＦＥＴＥＳＴ，ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｉｎｃ．). さらに、多変数Ｃｏｘ比例ハザードモデル（ＰＲＯＣ ＰＨＲＥＧ，ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｉｎｃ． CHF患者における死亡率のよく知られた予後マーカーを含む）が使用された。14PPのほかに、以下の変数が含まれていた：平均動脈血圧（1/3×収縮期血圧+2/3×拡張期血圧）、年齢、LVEF、機能的ニューヨーク心臓協会（NYHA）クラス、心拍数、体重、糖尿病、推定糸球体濾過率（Cockcroft-GaultGFRc=/（72×血清クレアチニンmg/dL））、イボパミン、ACE阻害剤、またはベータ遮断薬の使用。

直線性の仮定は、分数多項式によってテストされました（SASAソフトウェアバージョン11.5、およびSTATAバージョン8。2,Stata Corp.2004)。 直線性はすべての変数に見られました。 ＰＰ，収縮期血圧，拡張期血圧，年齢，および心拍数の間で可能な相互作用を試験した。 これは、サンプルとエンドポイントのサイズが小さいため、その後の適切に動力を与えられた研究で確認を必要とするパラメータを検索する探索的研究であったため、複数の仮説検定の修正は行われていません。 おそらく増加した大動脈剛性のある患者とない患者を区別するために、サブグループ分析は、45mmHgの中央値PPの上下にPPを有する患者において行われた。

ANPとBNPのレベルを予測する因子を確立するために、別の分析が行われました。 表１に示された全ての変数を、線形回帰モデル（ＰＲＯＣ ＲＥＧ，ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｉｎｃ．). １を有する変数を、可変線形回帰モデルに含めた（ＰＲＯＣ ＲＥＧ，ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｉｎｃ．). すべてのテストは両面でした。 データは、平均値±平均の標準誤差として提示される。 P値<0.05は統計的に有意であると考えられた。

結果

元の研究には合計1906人の患者が含まれていました。 収縮期および/または拡張期血圧の測定は、五人の患者で欠落していた。 現在の分析は、残りの1901人の患者に対して行われた。 平均フォローアップは11.2（範囲0-36）ヶ月でした。 カプラン-マイヤー生存分析は、全体の1年間の死亡率は22.5％であったことを示した。 患者集団のベースライン特性を表１に示す。 より低いPPとより高いPPを有する患者の間に実質的な差があった（表1）。 45mmHgの中央値以下のPPを有する患者は、収縮期および拡張期血圧が有意に低く、より若く、より頻繁に男性であり、LVEFが低く、心拍数が高く、症候性が少なく、糖尿病が少なく、腎機能が良好であった。

一変量解析

多変量解析

多変量（独立）死亡率予測変数を表2に示します。 低PPと低MAP（HR0.87 10mmHgあたり;0.79–0.96）の両方が独立して死亡率の増加に関連していた。 他の有意な予後マーカーは、ＬＶＥＦ、心拍数、ＮＹＨＡクラス、糸球体濾過率、糖尿病、イボパミンの使用、およびＡＣＥ阻害剤またはベータブロッカーの不使用であった（表２）。

表3は、PPが45mmHgの中央値を下回る患者では、PPがMAPよりも死亡率と関連して強かったことを示しています。 対照的に、45mmHgの中央値以上のPPを有する患者では、MAPはPPよりも死亡率との関連が強かった（表4）。

ナトリウム利尿ペプチド

オランダに含まれていた427人の患者から、372人の患者が事前に定義された神経ホルモン物質研究に参加することに同意した。 PP<45mmHgの患者では、N-ANP、BNP、およびNT-BNPの両方が有意に増加した（図2）。 この関係は、ANPを除いて、収縮期血圧および拡張期血圧、糸球体濾過速度、および表1に記載されている他の可能性のある交絡因子について調整した後、統計的に有意なままであった。 多変数回帰分析は、糸球体濾過率とLVEFと一緒に、PP（連続スケールで）BNP（P=0.0009）、NT-BNP（P=0.005）、およびN-ANP（P=0.005）の両方の最強の予測因子であったことを示した。

ディスカッション

これは、進行CHF患者におけるPPの予後値の最初の研究です。 低PPは、この集団における死亡率の増加と独立して関連している。 45mmHgの中央値以下のPPの患者では、低いPPによって与えられる過度のリスクの大きさは、予後不良のよく認識された指標である平均動脈血圧のそれ15-17特に、PP<45mmHgの患者では、平均動脈血圧はPPよりも死亡率のより良い予測因子であった。 さらに，上昇したナトリウム利尿ペプチドは，低ＰＰと有意に独立して関連していた。

CHF患者を含むPPの予測値に関する唯一の以前の研究は、SOLVD試験のレトロスペクティブ分析でした。10現在の研究とは対照的に、高いPPはより悪い臨床転帰を予測した。 SOLVD研究と現在の分析の最も重要な違いは、研究された患者のNYHAクラスです。 SOLVD分析には、予防試験と治療試験の両方の患者が含まれていました。 予防試験のものは無症候性LVSD（n=4228）を有していたが、治療試験（n=2569）のものは主にNYHAクラスIIを有し、NYHAクラスIII、CHFの少数派を有していた。 したがって、これは無症候性LVSDおよび軽度CHFの研究であり、プライムIIの高度CHFを有する集団とは著しく異なる集団である。SOLVD分析は、無症候性LVSDおよび症候性LVSD集団間のサブグループ分析の詳細な内訳を提示しなかったが、両方のグループで”同様の結果”があったと述べた。10軽度のCHF患者とは対照的に、低PPが急性代償不全心不全における死亡率の増加に関連していることが最近実証された。最も低い三分位数の11人の患者（PP<43mmHg）は2人であった。最も高い三分位数の患者と比較した場合、死亡リスクは5倍増加した（>59mmHg）。

異なる集団におけるPPの予測値の明らかな不一致については、いくつかの説明がある。 PPは、主に一回の容積および動脈コンプライアンスによって決定される。 収縮期左心室機能および脳卒中容積が正常である場合、ＰＰの上昇は、主に大動脈弾性の低下を反映すると考えられる。 結果として生じる拍動負荷の増加は、心機能に悪影響を及ぼし、臨床事象のリスク増加をもたらすと考えられている。 さらに、動脈コンプライアンスはアテローム性動脈硬化症に関連しており、正常な心機能を有する患者のPPが高いほど、おそらくより重度のアテローム性 このシナリオは高血圧および安定した冠状心臓病に特に適用すると考えられます。1-7

心筋梗塞後LVSD、無症候性LVSD、および軽度のCHFの患者では、PPは左心室機能不全（ストローク量の減少およびPPの低下）および大動脈弾性の低下（PPの高 高いＰＰはこれらの患者の心血管イベントにも関連していたので、大動脈弾性の低下の効果は、一回の容積の減少の効果よりも重要であるようである。8-10

本研究では、進行CHF患者の死亡率に対するPPの影響を分析した。 明らかに、より低いPPによって反映される減らされた打撃容積の効果は減らされた大動脈の伸縮性より重要になります。 これは、おそらく大動脈弾性が低下していない患者群を反映して、PPの効果がより低いPPを有する患者でより顕著であるという知見によってさらに支

1989年、StevensonとPerloff18は、比例PP（収縮期−拡張期血圧/収縮期血圧）が心臓指数（r2=0.82）とよく相関することを示した。 比例PPが<25％の患者では、心臓指数<2.2L/分/m2に対する感度および特異性は、それぞれ91および83％であった。 これらの知見は、Ｓｈａｈらの結果によって支持された。19PPは、肺毛細血管くさび圧（PCWP）>18mmHg（「湿潤患者」）および≦2.2L/min/m2（「寒冷患者」）の心臓指数の唯一の多変数予測因子であった。 より最近の研究では、Nohria et al.、20イベントフリー生存率は、”乾燥したと暖かい”患者と比較したときに”ウェットとコールド”患者で有意に低かった。 これらのデータは増加されたnatriureticペプチッドが’ぬれた、冷たい’プロフィールとよく合う本研究と一直線にある。

研究の制限

この分析は本質的に探索的であり、PRIME IIプロトコルで事前に指定されていないことに注意することが重要です。 特に、より高いPPとより低いPPを有する患者間の分離は、事後分析であった。 収集されたデータは、臨床試験の設定であり、我々は調査結果が適切な集団の前向き疫学研究で検証を必要とすることを認識しています。 血圧測定は均一な方法では行わなかった。 これは批判とみなされるかもしれませんが、実際の実践を反映しています。 プライムII試験は、betablockersが標準CHF管理である前の1990年代後半に実施されたため、進行CHFの死亡率に対するPPの予測値に対するbetablockersの効果は不明である。

結論

PPは、高度CHFにおいて容易に入手可能な、診療所、またはベッドサイドの予後指標を提供する。 低PPは独立して死亡率の増加を予測する。 さらに、低いPPは増加されたナトリウム利尿のペプチッドと独立して関連しています。