潰瘍性大腸炎におけるアザチオプリンの長期有効性と安全性

概要

背景と目的:アザチオプリン(AZA)は、潰瘍性大腸炎(UC)の確立された治療法です。 しかし、臨床的寛解の誘導および維持におけるその有効性に関して論争が存在し、長期的なデータは欠けている。 我々は、単一のセンターで治療されたUC患者の大規模なコホートにおけるAZAの有効性を検討した。

: AZAで治療されたすべてのUC患者は、将来の電子データベースから同定された。 我々は4ヶ月で治療への応答とフォローアップの最後の時点で持続的な臨床的利益を評価しました。 我々はまた、応答と持続的な臨床的利益の予測因子だけでなく、>5年間のAZAで治療されたものの転帰を検討しました。

結果：この研究には255人の患者が含まれていた。 4ヶ月で、207人（81.2％）の255人の患者がまだAZAにいて、163人（63.9％）が治療に反応していた。 フォローアップの最後の時点で164（64.3％）の患者はまだ154（60）人のAZAを受けていた。4％）は、持続的な臨床的利益を達成しました。 この効果は、AZAを>5年間受けた71人の患者の間で耐久性があり、61人（85.9％）が持続的な臨床的利益を達成したと考えられていた。 二十から六患者は、AZA治療中に悪化のために病院への入院を必要とし、20患者は最終的に生物学的治療を必要とし、21は結腸切除術を受けた。 Azaを>5年間受けた71人の患者のうち、2人（2.8％）だけが生物学的治療にエスカレートするために必要であり、1人（1.4％）だけが結腸切除を必要とした。

: AZAは短期および長期の5aminosalisylatesを失敗させるUCの患者の安全で、有効な療法である。 生物学的療法または結腸切除術へのエスカレーションは、5年を超えてAZA療法を継続することができた患者の間では考えられなかった。

はじめに

潰瘍性大腸炎（UC）は、結腸粘膜の炎症を特徴とする慢性の再発および寛解状態である。 その正確な病因は不明のままですが、免疫を介したプロセスと環境要因の組み合わせから生じると考えられています。1この疾患は、疾患活動のフレアによって特徴付けられ、これらのエピソードの間に静止の期間がある。 5-Aminosalicylates（5-ASAs）は、軽度から中等度のフレアを有する患者の治療の主力であり、2だけでなく、疾患活動のより重度のフレアを有する患者のために予約された経口または静脈内のグルココルチコステロイドで、静止疾患を有する患者の寛解を維持する。3

グルココルチコステロイドに依存または耐性になる患者では、次の適切なステップは、チオプリン類似体であるアザチオプリン（AZA）などの免疫4しかし、AZAはクローン病（CD）の治療アルゴリズムにおいて確立された治療法であり、いくつかの前向きランダム化比較試験（RCTs）においてCDの寛解の誘導および維持に有効であることが示されているが、5、6UCにおけるその使用の証拠基盤は強くない。 それにもかかわらず、それはglucocorticosteroid依存したか処理し難いUCの処置のための臨床練習で頻繁に使用され、このアプローチは国際的な臨床指針によって推薦さ4,7,8並列群Rctの系統的レビューおよびメタアナリシスは、アクティブUCにおける寛解の誘導にAZAの有意な効果を示さなかったが、静止UCにおける再発の予防にazaの統計的に有意な利益があった。9しかし、含まれている研究の数は少なく、それらの間に有意な異質性があり、利用可能なデータの不確実性を強調していた。10-12

この証拠の欠如のために、一部の専門家は、5-ASAsで臨床的寛解が維持されないUC患者では、生物学的に即時に昇格することが次の最も適切な管理ステしかし、いくつかのRctは、長期治療中であっても、UCにおける生物製剤の適度な有効性のみを報告しており、これらの薬物は高価であるが、AZAは比較的安価である14、15。 さらに、生物製剤は、例外的な状況以外の長期的な寛解維持のためではなく、グルココルチコステロイドに応答しないUCの急性重篤なフレアの寛解を誘導するために、国立保健医療卓越性研究所（NICE）によって英国でのみ推奨されている。 従ってAzathioprineは5ASAsが非効果的であるとみなされるイギリスのUCの患者の寛解の維持の次の行の処置の様相であり続けます。 したがって、UCにおけるAZAの長期有効性に関するデータは疎であるため、UCにおけるAZAの有効性および5年以上薬物を受けた人の転帰を検討しました。

2.1. データ収集

この研究は、イングランド北部の約800000人にサービスを提供する大規模な教育病院であるLeeds Teaching Hospitals NHS Trust（Leeds、UK）で実施され、他のセンターからも三次紹介を受け UCの管理のために任意の時点でAZAを処方されていたUCのすべての患者は、私たちのIBD看護師の専門家によって維持された将来の電子データベースを介 AZA療法への橋として生物学的療法を受けていたUC活性の急性重篤なエピソードを有するものは、これはAZA自体ではなく、疾患の自然史を変更している可 慢性の再発および寛解の病気のための生物学的療法の使用は素晴らしい指導と一直線に私達の中心で定期的に、許可されません。 しかし、他のすべての医療療法が失敗し、患者が唯一の残りの管理オプションとして結腸切除術に直面している場合、我々は思いやりのある理由のた

以下の変数が記録されました: 診断時の年齢(年)、AZA開始時の年齢(年)、性別、体重、チオプリンS-メチルトランスフェラーゼ(tpmt)レベル、AZA開始前の疾患期間(月)、aza開始時の併用経口または局所5-ASAまたはグルココルチコステロイド使用、診断時の喫煙状況、腸外症状の存在、モントリオール分類による診断時の疾患範囲、16および患者の指標提示が急性重篤なUCエピソードであったかどうか、入院および静脈内投与による治療を必要とする症状によって定義される。 グルココルチコステロイド 正常なTPMTレベルを有する当センターのすべての患者は、2.0〜2.5mg/kg/日の用量でAZAで開始される。 この研究の時点でチオプリン代謝産物試験にアクセスできなかったため、有害事象または好中球減少が発生しない限り、定期的に用量を調整しなかった。

また、AZA投与量、総治療期間、aza開始から4ヶ月後に臨床反応を示したかどうか、患者がフォローアップの最後の時点でAZAに残っているかどうか、および 経口グルココルチコステロイド療法を必要とする疾患活性のフレアの総数、UC関連入院の数、生物学的治療へのエスカレーションの必要性、およびフォローアップ 有害事象、AZAの中止理由、および癌のすべての新しい診断に関するデータが得られた。 また、>5年間AZAを受け取った人のこれらのエンドポイントを調べました。

2.2. アウトカム

私たちの主な目的は、AZAの開始後4ヶ月での臨床応答の評価と、患者のフォローアップの最後の時点での持続的な臨床的利益によって、UCにおけるAZA療法の短期的および長期的な有効性を決定することでした。 これは、UCにおける寛解誘導に対する免疫抑制剤の有効性に関するRCT文献に沿ったものであるため、治療に対する応答には4ヶ月の評価時点を使11,17これは遡及的研究であったため、潰瘍性大腸炎活性の評価のためのMayoスコアリングシステムなどの臨床指標によって応答または寛解を決定するしたがって、18人の患者は、症状および血液学的、生化学的、および炎症性パラメータの評価に従って改善していると判断された場合に応答を示し、経口グルココルチコステロイドをテーパーすることができ、症状および血液学的、生化学的、および炎症性パラメータの評価、ならびに経口グルココルチコステロイドの完全な撤退を含む医師のグローバルアセスメントに従って良好であれば持続的な臨床的利益を達成したと考えられた。 この研究の二次的な目的は、AZA療法の施設が、UC関連の入院の必要性、生物学的治療への治療のエスカレーション、またはAZA療法の開始後の任意の時点での結腸切除の必要性など、より困難なエンドポイントの頻度の減少につながったかどうかを評価することを含んでいた。 また、AZA療法の中止につながった有害事象の割合、ならびに感染症および癌を含む重篤な有害事象を評価することにより、AZAの忍容性および安全性を 我々は、>5年間AZAを受けた患者においてのみ、これらすべてのエンドポイントを検討した。

2.3. 統計分析

連続変数は四分位範囲の中央値として表され、比率はパーセンテージとして表されました。 応答者と非応答者の間の年齢中央値の統計的差を、Mann–Whitney U検定を用いて分析した。 カテゴリー変数は、σ2検定を使用して応答者と非応答者の間で比較した。 4ヶ月でのAZAへの応答とフォローアップの最後の時点で持続的な臨床的利益の予測因子は、99％信頼区間（CIs）とオッズ比（ORs）として表される結果で、単変量およ 複数の分析のために、<0.01のp値は統計的に有意であると考えられた。 すべての統計分析は、SPSS for Windowsバージョン21.0(SPSS Inc.、シカゴ、イリノイ州、米国）。

結果

3.1. ベースライン患者の特徴

255人の患者（男性141人、UCの診断時年齢中央値35歳）があり、UCの診断は2012年までの任意の時点でAZAを処方され、研究に含まれていた。 患者の人口統計学的および臨床的特徴を表１に示す。入院を必要とし、静脈内グルココルチコステロイドを必要とする症状として定義されたUCの急性、重度のエピソードであった57人の患者（22.4％）があった。 三十から一（12.2％）の患者は、直腸（E1）に限定された疾患を持っていた、113（44。3％）は、脾臓屈曲（E2）に遠位の疾患を持っていた、と111（43.5％）は、脾臓屈曲（E3）に近位に延びる疾患を持っていました。 アザチオプリンは、UCの診断後、42歳（IQR29-53歳）の中央値時間内に24ヶ月（IQR8-84ヶ月）の中央値年齢で開始された。 併用薬は表1に詳述されている。 開始時の平均AZA用量は1.7mg/kg/日であった。 すべての患者におけるAZA治療期間の中央値は30ヶ月（IQR7〜64.8ヶ月）であり、フォローアップの最後の時点での平均AZA用量は1.85mg/kg/日であった。 TPMTレベルは232(91.0%)患者でチェックされました。 十八（7.1％）患者は、ヘテロ接合性TPMT欠乏症を持っていた。

3.2. 4ヶ月での治療に対する応答

255人の患者の二百七（81.2％）は、4ヶ月でAZA治療に残っていました（図1）。 このうち、71人（34.3％）が>5年間、136人（65.7％）が5年以上にわたって薬物を受け続けた。 これらの207人の患者のうち、163人（63.9％）が臨床応答を達成したと考えられていた。 48ヶ月でAZAを中止した患者のうち4人だけが無反応であると考えられた。 四十から六(18.0%)患者はAZA停止をもたらした有害作用を経験した(表2)。

回答者の診断時年齢の中央値は、35歳（IQR24-46歳）と比較して、非応答者の28.5歳（IQR20-41歳）であった（p=0.03）。 非応答者は男性である可能性が高く（72.7％対52.1％、p=0.02）、脾臓屈曲の近位に広がる疾患を有する可能性が高かった（56.8％対39.9％、p=0.04）。 単変量解析の後、女性の性別（男性対女性のOR0.41、99％CI0.16–1.07）、診断時の高年齢（OR1.03/年、99％CI1.00–1.06）、低体重（OR0.98/kg、99％CI0.96–1.01）、局所5-ASAs治療（or3.17/ユーザー対非ユー13.3）4ヶ月での応答の可能性を予測する（表3）。 しかし、多変量解析後、体重の傾向のみが残った（OR0.97;99％CI0.94–1.01）。

3.3. フォローアップの最後の時点での持続的な臨床的利益

フォローアップの最後の時点でまだAZAを受けていた255人の患者の164人（64.3％）があり、そのうち154人（60.4％）が持続的な臨床的利益を達成したと考えられていた（図2）。 44ヶ月でAZAに反応しなかったが、薬物を継続した患者のうち、28人（63.6％）が持続的な臨床的利益を達成した。 持続的な臨床的利益を達成した患者の診断時年齢の中央値は、35歳（IQR25-46歳）であり、そうでない患者では21.5歳（IQR16-33歳）であった（p=0.007）。 持続的な臨床的利益を達成していない患者は、脾臓屈曲の近位に拡張する疾患を有する可能性が高かったが、これは統計的に有意ではなかった（60.0％対47.6％、p=0.25）。 診断時の高年齢は、単変量解析後の持続的な臨床的利益の唯一の予測因子であった（OR1.03/年;99％CI1.00–1.07）（表4）。 多変量解析後に統計的に有意な予測子はなかった。 >5年間薬剤を受けた71人の患者のうち、61人（85.9％）は持続的な臨床的利益を得たと考えられた。 120ヶ月までの持続的な臨床的利益を有する個人の割合のカプラン–マイヤー分析は、図3に提供されています。

3.4. 治療のエスカレーションの必要性

255人の患者のうち、19.6%がAZA治療中に経口グルココルチコステロイドの一つのコースを必要とし、27(10.6%)が二つのコースを必要とし、26(10.2%)が三つ以上のコースを必要とした。 二十から六(10.2%)患者は、静脈内グルココルチコステロイドを必要とするUCのフレアのために病院に入院しました,20(7.8％）は、生物学的治療にエスカレーションを必要とし、21（8.2％）は、フォローアップ中に結腸切除術を受けました。 合計で、50人（19.6％）の患者は、これらの三つのエンドポイントの一つ以上を経験しました。 71人のうち>5年間薬物を受けた11人（15.5％）は、静脈内グルココルチコステロイドを必要とするUCのフレアでフォローアップ中にいつでも病院に入院したが、生物学的療法にエスカレートする必要があるのは2人（2.8％）だけであり、結腸切除術を必要としたのは1人（1.4％）だけであった。 十二（16.9％）の患者は、これら三つのエンドポイントの一つ以上を経験しました。

3.5. AZA

の自発的な停止に続くアウトカムは、臨床的に良好であると感じたため、Azaを自発的に中止した。 これらの患者のうち六つは良好に推移し、フォローアップの最後の時点で臨床的寛解に残っていると考えられた。 中止前のAZA治療の平均期間は57.6ヶ月（範囲10-108ヶ月）であった。 一人の患者は、治療の40ヶ月後にAZAの停止後に再発し、その後AZAを再開した。

3.6. 有害転帰

合計74人（29.0％）の患者がAZA停止をもたらした有害事象を経験した。 46人（18.0％）の患者では、これらはAZAを開始してから4ヶ月以内に発生した（表2）。 最も一般的に発生する有害事象は骨髄毒性（7.1％）であり、AZAを開始してから1ヶ月以内に敗血症および入院、肝毒性（5.5％）、インフルエンザ様疾患（5.1％）、胃腸障害、主に悪心または嘔吐（4.7％）であった。 非メラノーマ皮膚癌（1.2％）の三つのケースがありました。 これらの患者のうちの二つは、癌の外科的切除後にAZA療法を継続した。 非メラノーマ皮膚癌症例におけるAZA治療の平均期間は83ヶ月であった。 乳癌，脳腫よう，結腸直腸癌はそれぞれ一つの症例であった。

開始から4ヶ月後にAZAが中止された有害転帰を経験した28人の患者のうち、>5年間AZAを受けた患者では三つが発生した（肝毒性、好中球減少症、非メラノーマ皮膚癌のそれぞれ一つの症例）。 残りの25例は、azaを5年間受けた患者で発生した。

ディスカッション

この研究は、英国の大規模な教育病院で治療されたUC患者255人のコホートにおけるAZAの短期および長期的な効果と安全性を報告し、応答の予測因子と持続的な臨床的利益を評価した。 また、>5年間薬物を投与された人のこれらのエンドポイントを評価しました。 4ヶ月でAZAに残った患者のほぼ三分の二は、臨床応答を達成し、フォローアップの最後の時点で60％が持続的な臨床的利益を達成したと考えられていた。 我々は、より低い体重の傾向以外に、AZAの応答または持続的な臨床的利益の予測因子を同定することができなかった。 アザチオプリンは長期的にも有効であり、>5年間AZAを受けた人と≥5年間AZAを受けた人との間に持続的な臨床的利益に有意差はなかった。 患者のおよそ30%は耐え難い不利なでき事のために薬剤を停止しました。 患者のほぼ20％は、UC関連の入院、生物学的治療へのエスカレーションの必要性、または結腸切除の必要性の三つのより厳密なエンドポイントの一つ以上を経験した。

本研究の強みには治療された患者数が含まれ、これはUCにおけるAZAの有効性と安全性を評価するための最大の単一センター研究の1つになります。 さらに、これは、疾患の自然史に5年を超えたAZA治療の効果を評価するための数少ない研究の一つです。 この研究の限界には、潰瘍性大腸炎の活動を評価するためのメイヨースコアリングシステムのようなより正確な評価ツールではなく、4ヶ月での臨床応答とフォローアップの最後の時点での持続的な臨床的利益を判断するために医師のグローバルアセスメントを使用したという点で、データ収集の遡及的性質が含まれています。 しかし、我々の研究はまた、UC関連の入院の必要性、生物学的治療へのエスカレーション、および結腸切除の必要性に対するAZAの効果を含む、より困難なエ

我々が観察した持続的な臨床的利益の割合は、英国で実施されたAZAで治療された346人のUC患者の別の遡及的研究に沿っており、寛解率は58％であると報告しかし、他の研究では、有効性のかなりの差異が報告されており、約40％から95％まで変化している。 この格差は、大部分の研究における比較的少数の参加者、および臨床応答または寛解を定義するために使用される基準の不一致によって部分的に20-23 30の非制御研究（n=1632）と七つの制御研究（n=213）のメタ分析は、UCにおけるチオプリンの使用の有効性を評価しました。寛解率の24プールされた誘導および維持は、非制御研究ではそれぞれ65％および76％、対照研究ではそれぞれ73％および60％であった。 これは、私たち自身の研究の結果とほぼ一致しています。 しかし、このメタアナリシスの著者が認めたように、研究間には有意な異質性があり、参加者の数が少なく、個々の研究の期間が比較的短いという制限があり、利用可能なデータの不確実性が強調されていた。

64人の患者が>5年間AZAを投与され、これはAZA治療におけるUC患者の長期転帰が検討されている最大のコホートの1つになっています。 我々の研究は、5年を超えてAZAをまだ受けている患者で>85％の持続的な臨床的利益を示しており、これらの患者のうち2人だけが生物学的治療にエスカレート これらのデータは，ＡＺＡが臨床的寛解を長期的に維持するのに有効であることを示唆している。 これは、UCにおけるAZAの長期的な有効性について報告されている他の研究と一致しています。 Fraserらによって行われた研究では。、19 62年にまだAZAに患者の5％は、臨床的寛解に残った。 これは、短期間の再発のみを経験した患者が含まれていた場合、約81％に増加した。 長期AZA療法のグルココルチコステロイド温存効果について報告した358人のUC患者を対象としたヨーロッパの多施設研究では、治療の最初の63mgから4年間の月あたりのプレドニゾロンの中央投与量が、AZA療法を4年を超えて延長するときの月あたり0mgの中央投与量に減少した。25

AZA停止をもたらす有害事象は29%の患者で発生し、これは他の公表された研究と一致しています。19,25-29これらの60％以上がAZA開始から4ヶ月以内に発生し、AZAがこの期間を超えて十分に許容される可能性が高いことを示唆している。 フォローアップの最後の時点でのAZA停止の最も一般的な原因は、骨髄毒性および肝毒性であり、長期AZA治療における患者の定期的な血液検査モニタリングの必要性を強調した。 安心して、薬物関連死亡の症例はなく、好中球減少性敗血症の症例は1例しかなかった。 アザチオプリンはまた、AZA治療の5年後にAZA中止をもたらす有害事象の3つだけで、長期的には十分に許容されるように見えた。 我々がコホートで観察したAZAの良好な忍容性についての説明の一部は、我々が我々の患者の>90％でTPMTレベルを測定したという事実であり、したがって好中球減少症の発生率が最小化されたという事実である可能性がある。 この研究の時点では、私たちのユニットはチオプリン代謝産物の試験にアクセスできませんでした。 データはチオプリンの使用が効力を改善し、チオプリン誘発の毒性を減らすことを提案します。したがって、この試験の導入は、AZA療法に対するより個別化されたアプローチをもたらす可能性があり、有効性を改善し、毒性を低下させる可能性がある。

結論として、AZAはuc患者のコホートにおいて安全で効果的な治療であり、そのうち四分の三がグルココルチコステロイドに依存または耐性になっており、uc関連の入院の必要性、生物学的治療への治療のエスカレーション、AZA治療の開始後の任意の時点での結腸切除の必要性などのハードエンドポイントに進行している全患者の<20%がuc患者のコホートにおいて安全で効果的な治療であることが確立された。 さらに、>5年間のAZA療法は耐容性が高く、長期的な持続的な臨床的利益をもたらし、治療のエスカレーションおよび結腸切除率が低かった。

利益相反に関する声明

Pj Hamlin博士はSchering-Plough/MSD Pharmaceuticalsの諮問委員会に勤務しています。 ACフォード博士はMSDとShire Pharmaceuticalsから講演料を受け取っています。

著者の声明

SA、TC、RSは研究のデータを照合しました。 SAとRSはデータを分析し、RSは原稿の最初の草案を書いた。 RS、PJH、ACFはその後のドラフトを編集しました。 RSは保証人であり、原稿の最終版を承認しました。