långvarig effekt och säkerhet av azathioprin i ulcerös kolit

Abstrakt

bakgrund och mål: Azathioprine (Aza) är en etablerad behandling för ulcerös kolit (UC). Det finns emellertid kontroverser om dess effektivitet vid inducering och upprätthållande av klinisk remission, och långsiktiga data saknas. Vi studerade effektiviteten av AZA i en stor kohort av UC-patienter behandlade i ett enda centrum.

metoder: Alla UC-patienter som behandlades med AZA identifierades från en prospektiv elektronisk databas. Vi bedömde svaret på terapi vid 4 månader och upprätthöll klinisk nytta vid den sista uppföljningspunkten. Vi undersökte också prediktorer för respons och ihållande klinisk nytta, liksom resultat hos de som behandlades med AZA i >5 år.

resultat: studien inkluderade 255 patienter. Vid 4 månader var 207 (81, 2%) av 255 patienter fortfarande på AZA och 163 (63, 9%) hade svarat på behandlingen. Vid den sista uppföljningspunkten fick 164 (64,3%) patienter fortfarande AZA, varav 154 (60.4%) uppnådde fortsatt klinisk nytta. Denna effekt var varaktig bland 71 patienter som fick AZA i >5 år, med 61 (85, 9%) som ansågs ha uppnått fortsatt klinisk nytta. Tjugosex patienter krävde tillträde till sjukhus för en förvärring under AZA-behandling, 20 patienter krävde slutligen biologisk behandling och 21 genomgick kolektomi. Endast två (2,8%) av 71 patienter som fick AZA under >5 år behövde eskalera till en biologisk behandling, och endast en (1,4%) krävde en kolektomi.

slutsatser: AZA är en säker och effektiv behandling hos UC-patienter som misslyckas med 5-aminosalisylater på både kort och lång sikt. Upptrappning till biologisk terapi eller kolektomi var osannolikt bland patienter som kunde fortsätta AZA-behandling längre än 5 år.

introduktion

ulcerös kolit (UC) är ett kroniskt återfallande och remitterande livslångt tillstånd, kännetecknat av inflammation i kolonslemhinnan. Dess exakta etiologi förblir obskyr, men det tros härröra från en kombination av immunmedierade processer och miljöfaktorer.1 sjukdomen kännetecknas av fläckar av sjukdomsaktivitet, med perioder av vila mellan dessa episoder. 5-aminosalicylater (5-ASA) är grundpelaren i behandlingen för patienter med milda till måttliga fläckar,2 samt för att upprätthålla remission hos patienter med vilande sjukdom, med orala eller intravenösa glukokortikosteroider reserverade för patienter som har svårare fläckar av sjukdomsaktivitet.3

hos de patienter som blir antingen beroende av eller resistenta mot glukokortikosteroider kan nästa lämpliga steg vara immunmodulatorterapier, såsom azatioprin (AZA), en tiopurinanalog.4 även om AZA är en väletablerad terapi i behandlingsalgoritmen för Crohns sjukdom (CD) och har visat sig vara effektiv vid induktion av och underhåll av remission av CD i flera prospektiva, randomiserade kontrollerade studier (RCT),5,6 bevisbasen för dess användning i UC är inte stark. Trots detta används det ofta i klinisk praxis för behandling av glukokortikosteroidberoende eller eldfasta UC, och detta tillvägagångssätt rekommenderas av internationella kliniska riktlinjer.4,7,8 en systematisk granskning och metaanalys av parallella grupp RCT visade ingen signifikant effekt av AZA vid inducerande remission i aktiv UC, även om det fanns en statistiskt signifikant fördel med AZA vid förebyggande av återfall i vilande UC.9 antalet inkluderade studier var dock litet och det fanns betydande heterogenitet mellan dem, vilket belyser osäkerheten i tillgängliga data.10-12

delvis på grund av denna brist på bevis förespråkar vissa experter att hos de UC-patienter i vilka klinisk remission inte upprätthålls med 5-ASA, omedelbar eskalering till en biologisk är det näst mest lämpliga ledningssteget.13 vissa RCT har dock rapporterat endast blygsam effekt av biologiska läkemedel i UC, även under långvarig behandling,14, 15 och dessa läkemedel är kostsamma, medan AZA är relativt billigt. Dessutom rekommenderas biologics endast i Storbritannien av National Institute for Health and Care Excellence (NICE) för att inducera remission av en akut svår flare av UC som inte svarar på glukokortikosteroider, och inte för långsiktigt underhåll av remission, annat än under exceptionella omständigheter. Azatioprin fortsätter därför att vara nästa behandlingsmetod vid upprätthållande av remission hos UC-patienter i Storbritannien, där 5-ASA anses vara ineffektiva. Vi har därför undersökt effekten av AZA i UC, liksom resultaten hos dem som fick läkemedlet i 5 år eller mer, eftersom data om den långsiktiga effekten av AZA i UC är glesa.

metoder

2.1. Datainsamling

studien genomfördes vid Leeds Teaching Hospitals NHS Trust (Leeds, Storbritannien), ett stort undervisningssjukhus som betjänar cirka 800000 personer i norra England, som också får tertiära remisser från andra centra. Alla patienter med UC som hade ordinerats AZA när som helst för hanteringen av deras UC identifierades via en prospektiv elektronisk databas som underhålls av våra IBD-sjuksköterskespecialister. De med en akut allvarlig episod av UC-aktivitet som hade fått biologiska terapier som en bro till AZA-terapi uteslöts, eftersom detta kan ha förändrat sjukdomens naturhistoria snarare än AZA själv. Användningen av biologiska terapier för kronisk återfall och remitterande sjukdom är inte tillåtet rutinmässigt i vårt centrum, i linje med NICE-vägledning. Vi får dock ansöka på individuell patientbasis för användning av dessa läkemedel i denna situation av medkännande skäl, om alla andra medicinska terapier har misslyckats och patienten står inför kolektomi som det enda återstående förvaltningsalternativet.

följande variabler registrerades: ålder vid diagnos (i år), ålder vid början av AZA (i år), kön, vikt, tiopurin s-metyltransferas (TPMT) nivåer, sjukdomsvaraktighet före början av AZA (i månader), samtidig oral eller topisk 5-ASA eller glukokortikosteroid användning vid början av AZA, rökstatus vid diagnos, förekomst av extra-intestinala manifestationer, sjukdomsgrad vid diagnos enligt Montreal-klassificeringen,16 och om patientens indexpresentation var med en akut svår episod av UC, enligt definition av symtom som krävde sjukhusinläggning och behandling med intravenös glukokortikosteroider. Alla patienter i vårt centrum med normala TPMT-nivåer påbörjas på AZA i en dos av 2,0-2,5 mg/kg/dag. Eftersom vi inte hade tillgång till tiopurinmetabolittestning vid tidpunkten för denna studie justerade vi inte dosen rutinmässigt, såvida det inte fanns biverkningar eller neutropeni inträffade.

vi samlade också in data om AZA-dos, total behandlingstid, om patienten hade visat ett kliniskt svar 4 månader efter påbörjad AZA, om patienten förblev på AZA vid den sista uppföljningspunkten och om patienten uppnådde fortsatt klinisk nytta vid den sista uppföljningspunkten. Det totala antalet fläckar av sjukdomsaktivitet som kräver oral glukokortikosteroidbehandling, antalet UC-relaterade sjukhusinläggningar, behovet av eskalering till biologisk terapi och behovet av kolektomi under uppföljning registrerades också. Data om biverkningar, orsaker till avbrytande av AZA och alla nya diagnoser av cancer erhölls. Vi undersökte också dessa slutpunkter hos dem som hade fått AZA för >5 år.

2.2. Resultat

våra primära mål var att bestämma kort-och långsiktiga effekter av AZA-behandling i UC genom bedömning av kliniskt svar vid 4 månader efter påbörjande av AZA och fortsatt klinisk nytta vid patientens sista uppföljningspunkt. Vi använde en bedömningstidpunkt på 4 månader för svar på terapi, eftersom detta är i linje med RCT-litteraturen om effekten av immunsuppressiva medel för induktion av remission i UC.11,17 eftersom detta var en retrospektiv studie var det inte möjligt att bestämma svar eller remission med kliniska index, såsom Mayo-poängsystemet för bedömning av ulcerös kolitaktivitet.18 patienter ansågs därför ha visat ett svar om de bedömdes förbättra enligt en utvärdering av symtom och hematologiska, biokemiska och inflammatoriska parametrar, samt att kunna avsmalna orala glukokortikosteroider och ha uppnått fortsatt klinisk nytta om de var väl enligt en läkares globala bedömning, som inkluderade en utvärdering av symtom och hematologiska, biokemiska och inflammatoriska parametrar, samt fullständigt tillbakadragande av orala glukokortikosteroider. Sekundära mål för studien inkluderade att bedöma om institutionen för AZA-terapi ledde till en minskning av frekvensen av hårdare slutpunkter, såsom behovet av UC-relaterad sjukhusvistelse, upptrappning av terapi till en biologisk eller behovet av kolektomi när som helst efter påbörjandet av AZA-terapi. Vi undersökte också toleransen och säkerheten för AZA genom att bedöma frekvensen av biverkningar som ledde till att AZA-behandlingen upphörde, liksom allvarliga biverkningar, inklusive infektioner och cancer. Vi undersökte alla dessa slutpunkter endast hos patienter som fick AZA i >5 år.

2.3. Statistisk analys

kontinuerliga variabler uttrycktes som medianer med interkvartilintervallet och proportioner uttrycktes som procentandelar. Den statistiska skillnaden i medianåldern mellan responders och nonresponders analyserades med Mann–Whitney U-testet. Kategoriska variabler jämfördes mellan responders och nonresponders med hjälp av testet för att testa för 2. Prediktorer för svar på AZA vid 4 månader och ihållande klinisk nytta vid den sista uppföljningspunkten undersöktes med univariat och multivariat analys, med resultat uttryckta som oddsförhållanden (ORs) med 99% konfidensintervall (CIs). På grund av flera analyser ansågs ett p-värde på <0,01 statistiskt signifikant. Alla statistiska analyser utfördes med SPSS för Windows version 21.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA).

resultat

3.1. Baslinjepatientegenskaper

det fanns 255 patienter (141 män, medianålder vid diagnos av UC 35 år ) med diagnos av UC som ordinerades AZA när som helst till November 2012 och som inkluderades i studien. Patientdemografiska och kliniska egenskaper visas i Tabell 1.Det fanns 57 patienter (22, 4%) vars indexpresentation var med en akut, svår episod av UC, definierad som symtom som krävde sjukhusinläggning och behövde intravenösa glukokortikosteroider. Trettioen (12,2%) patienter hade sjukdom begränsad till ändtarmen (E1), 113 (44.3%) hade sjukdom distal mot mjältböjningen (E2) och 111 (43,5%) hade sjukdom som sträckte sig proximal till mjältböjningen (E3). Azatioprin påbörjades vid en medianålder på 42 år (IQR 29-53 år) inom en mediantid på 24 månader (IQR 8-84 månader) efter en diagnos av UC. Samtidig medicinering beskrivs i Tabell 1. Den genomsnittliga AZA-dosen vid början var 1, 7 mg/kg/dag. Mediantiden för AZA-behandling hos alla patienter var 30 månader (IQR 7-64, 8 månader), med en genomsnittlig AZA-dos vid den sista uppföljningspunkten på 1, 85 mg/kg/dag. TPMT-nivåerna kontrollerades hos 232 (91,0%) patienter. Arton (7,1%) patienter hade heterozygot TPMT-brist.

3.2. Svar på terapi vid 4 månader

tvåhundra sju (81, 2%) av 255 patienter förblev på AZA-behandling vid 4 månader (Figur 1). Av dessa fortsatte 71 (34,3%) för att ta emot läkemedlet för >5 år och 136 (65,7%) för 5 år. Av dessa 207 patienter ansågs 163 (63,9%) ha uppnått ett kliniskt svar. Endast två av de 48 patienter som hade avbrutit AZA efter 4 månader ansågs vara nonresponders. Fyrtiosex (18.0%) patienter upplevde biverkningar som resulterade i AZA-upphörande (Tabell 2).

medianåldern vid diagnos hos svarande var 35 år (IQR 24-46 år) jämfört med 28, 5 år (IQR 20-41 år) hos icke-svarande (p = 0, 03). Nonresponders var mer benägna att vara manliga (72,7% mot 52,1%, p = 0,02) och att ha sjukdom som sträcker sig proximal till mjältböjningen (56,8% mot 39,9%, p = 0,04). Efter univariat analys fanns trender mot kvinnligt kön (eller 0,41 för män kontra kvinnor; 99% ki 0,16–1,07), högre ålder vid diagnos (eller 1,03 per år; 99% ki 1,00–1,06), lägre vikt (eller 0,98 per kg; 99% ki 0,96–1,01) och behandling med topisk 5-ASA (eller 3,17 för användare jämfört med icke–användare; 99% ki 0,76-13,3) förutsäga sannolikheten för svar efter 4 månader (tabell 3). Efter multivariat analys återstod emellertid endast trenden för vikt (eller 0,97; 99% CI 0,94-1,01).

3.3. Fortsatt klinisk nytta vid sista uppföljningstillfället

det fanns 164 (64,3%) av 255 patienter som fortfarande fick AZA vid sista uppföljningstillfället, varav 154 (60,4%) ansågs ha uppnått varaktig klinisk nytta (Figur 2). Bland de 44 patienter som inte hade svarat på AZA vid 4 månader men som fortsatte läkemedlet fortsatte 28 (63.6%) att uppnå fortsatt klinisk nytta. Medianåldern vid diagnos av patienter som uppnådde fortsatt klinisk nytta var 35 år (IQR 25-46 år), jämfört med 21, 5 år (IQR 16-33 år) hos dem som inte gjorde det (p = 0, 007). De som inte uppnådde varaktig klinisk nytta var mer benägna att ha sjukdom som utvidgades proximal till mjältböjningen, även om detta inte var statistiskt signifikant (60,0% mot 47,6%, p = 0,25). Högre ålder vid diagnos var den enda prediktorn för fortsatt klinisk nytta efter univariat analys (eller 1,03 per år; 99% ki 1,00–1,07) (Tabell 4). Det fanns inga statistiskt signifikanta prediktorer efter multivariat analys. Av de 71 patienter som hade fått läkemedlet i >5 år ansågs 61 (85, 9%) ha erhållit fortsatt klinisk nytta. En Kaplan-Meier-analys av andelen individer med ihållande klinisk nytta upp till 120 månader ges i Figur 3.

3.4. Behov av upptrappning av behandlingen

femtio (19, 6%) av de 255 patienterna krävde en behandling med orala glukokortikosteroider under AZA-behandling, 27 (10, 6%) krävde två kurser och 26 (10, 2%) krävde tre eller flera kurser. Tjugosex (10,2%) patienter togs in på sjukhus för en flare av UC som krävde intravenösa glukokortikosteroider, 20 (7.8%) krävde upptrappning till en biologisk terapi och 21 (8,2%) genomgick kolektomi under uppföljning. Totalt upplevde 50 (19,6%) patienter en eller flera av dessa tre effektmått. Av de 71 som hade fått läkemedlet under > 5 år togs 11 (15,5%) in på sjukhus när som helst under uppföljningen med en flare av UC som krävde intravenösa glukokortikosteroider, men endast två (2,8%) behövde eskalera till en biologisk terapi och endast en (1,4%) krävde en kolektomi. Tolv (16,9%) patienter upplevde en eller flera av dessa tre effektmått.

3.5. Resultat efter frivilligt upphörande av AZA

sju patienter avbröt aza frivilligt eftersom de kände sig kliniskt väl. Sex av dessa patienter förblev väl och ansågs ha förblivit i klinisk remission vid den sista uppföljningspunkten. Den genomsnittliga varaktigheten av AZA-behandling före upphörande var 57,6 månader (intervall 10-108 månader). En patient återföll efter AZA-upphörande efter 40 månaders behandling och återupptog därefter AZA.

3.6. Biverkningar

totalt 74 (29, 0%) patienter upplevde biverkningar som resulterade i AZA-upphörande. Hos 46 (18, 0%) patienter inträffade dessa inom 4 månader efter påbörjad behandling med AZA (Tabell 2). De vanligaste biverkningarna var myelotoxicitet (7, 1%), varav ett fall resulterade i sepsis och sjukhusinläggning inom 1 månad efter påbörjad AZA, hepatotoxicitet (5, 5%), influensaliknande sjukdom (5, 1%) och gastrointestinala störningar, främst illamående eller kräkningar (4, 7%). Det fanns tre fall av icke-melanom hudcancer (1,2%). Två av dessa patienter fortsatte AZA-behandling efter kirurgisk excision av cancer. Den genomsnittliga varaktigheten av AZA-behandling i fall av icke-melanom hudcancer var 83 månader. Det fanns ett fall vardera av bröstcancer, hjärntumör och kolorektal cancer.

bland de 28 patienter som upplevde negativa resultat som resulterade i AZA-upphörande 4 månader efter påbörjandet inträffade tre hos patienter som fick AZA i >5 år (ett fall vardera av hepatotoxicitet, neutropeni och icke-melanom hudcancer). De återstående 25 fallen inträffade hos patienter som fick aza i 5 år.

diskussion

denna studie har rapporterat kort-och långsiktiga effekter samt säkerheten för AZA och bedömt prediktorer för svar och ihållande klinisk nytta i en kohort på 255 patienter med UC behandlad på ett stort undervisningssjukhus i Storbritannien. Vi bedömde också dessa slutpunkter hos dem som fick läkemedlet i >5 år. Nästan två tredjedelar av patienterna som stannade på AZA vid 4 månader uppnådde ett kliniskt svar och vid den sista uppföljningspunkten ansågs 60% ha uppnått fortsatt klinisk nytta. Vi kunde inte identifiera några prediktorer för svar eller ihållande klinisk nytta med AZA, annat än en trend för lägre vikt. Azatioprin förblev också effektivt på lång sikt, utan någon signifikant skillnad i fortsatt klinisk nytta mellan de som fick AZA för >5 år och de som fick aza för 2 år. Cirka 30% av patienterna stoppade läkemedlet på grund av oacceptabla biverkningar. Nästan 20% av patienterna upplevde en eller flera av de tre strängare slutpunkterna för UC-relaterad sjukhusinläggning, behovet av eskalering till biologisk terapi eller behovet av kolektomi.

styrkorna i denna studie inkluderar antalet behandlade patienter, vilket gör detta till en av de största enskilda centrumstudierna för att bedöma effekten och säkerheten för AZA i UC. Dessutom är detta en av få studier för att bedöma effekten av aza-behandling utöver 5 år på sjukdomens naturhistoria. Begränsningar av studien inkluderar datainsamlingens retrospektiva karaktär, genom att den använde läkarens globala bedömning för att bedöma det kliniska svaret vid 4 månader och ihållande klinisk nytta vid den sista uppföljningspunkten snarare än ett mer exakt bedömningsverktyg, såsom Mayo-poängsystemet för bedömning av ulcerös kolitaktivitet. Men vår studie undersökte också ett antal hårdare slutpunkter, inklusive effekten av AZA på behovet av UC-relaterad sjukhusvistelse, eskalering till biologisk terapi och behovet av kolektomi.

graden av fortsatt klinisk nytta vi observerade är i linje med en annan retrospektiv studie av 346 UC-patienter behandlade med AZA utförd i Storbritannien, som rapporterade en remission på 58%.19 emellertid har betydande skillnader i effekt rapporterats i andra studier, varierande från cirka 40% till 95%. Denna skillnad kan delvis förklaras av det relativt lilla antalet deltagare i majoriteten av studierna, liksom inkonsekvenser i kriterierna som används för att definiera kliniskt svar eller remission.20-23 en metaanalys av 30 icke-kontrollerade studier (n = 1632) och sju kontrollerade studier (n = 213) utvärderade effekten av tiopurinanvändning i UC.24 poolad induktion och bibehållande av remission var 65% respektive 76% för de icke-kontrollerade studierna och 73% respektive 60% för de kontrollerade studierna. Detta är i stort sett i linje med resultaten från vår egen studie. Men som författarna till denna metaanalys erkände var det signifikant heterogenitet mellan studierna, med begränsningar som inkluderade det lilla antalet deltagare och relativt kort varaktighet av enskilda studier, vilket belyser osäkerheten i tillgängliga data.

sextiofyra patienter fick AZA för > 5 år, vilket gör detta till en av de största kohorterna där långsiktiga resultat av UC-patienter på AZA-behandling har undersökts. Vår studie visar en fortsatt klinisk fördel med >85% hos de patienter som fortfarande får AZA efter 5 år, med endast två av dessa patienter som behöver eskalera till en biologisk terapi och endast en som kräver kolektomi. Dessa data tyder på att AZA är effektivt för att upprätthålla klinisk remission på längre sikt. Detta är i linje med andra studier som har rapporterat om den långsiktiga effekten av AZA i UC. I en studie utförd av Fraser et al., 19 62% av patienterna som fortfarande var på AZA vid 5 år förblev i klinisk remission. Detta ökade till cirka 81% om de patienter som endast upplevde kortvariga återfall inkluderades. I en europeisk multicenterstudie av 358 UC-patienter som rapporterade om den glukokortikosteroidsparande effekten av långvarig AZA-behandling, var det en minskning av mediandosen prednisolon per månad från 63 mg under de första 4 behandlingsåren till en mediandos på 0 mg per månad när aza-behandling förlängdes längre än 4 år.25

biverkningar som resulterade i AZA-upphörande inträffade hos 29% av patienterna, vilket överensstämmer med andra publicerade studier.19,25 – 29 mer än 60% av dessa inträffade inom 4 månader efter aza-påbörjandet, vilket tyder på att AZA sannolikt kommer att tolereras väl utöver denna period. De vanligaste orsakerna till aza-upphörande vid den sista uppföljningspunkten var myelotoxicitet och hepatotoxicitet, vilket betonade behovet av regelbunden blodtestövervakning hos patienter på långvarig AZA-behandling. Lugnande fanns det inga fall av läkemedelsrelaterad dödlighet och det fanns bara ett fall av neutropen sepsis. Azathioprin verkade också tolereras väl på lång sikt, med endast tre av biverkningarna som resulterade i aza-upphörande efter 5 års AZA-behandling. En del av förklaringen till den goda toleransen för AZA som vi observerade i vår kohort kan vara det faktum att vi mätte TPMT-nivåer hos >90% av våra patienter, och därför minimerades förekomsten av neutropeni. Vid tidpunkten för denna studie hade vår enhet inte tillgång till tiopurinmetabolit testning. Data tyder på att användningen av tiopurin förbättrar effekten och minskar tiopurininducerad toxicitet.30 införandet av detta test kan därför resultera i ett mer individualiserat tillvägagångssätt för aza-Terapi och kan förbättra effekten och minska toxiciteten.

Sammanfattningsvis konstaterade vi att AZA var en säker och effektiv behandling i en kohort av patienter med UC, av vilka tre fjärdedelar hade blivit antingen beroende av eller resistenta mot glukokortikosteroider, med <20% av alla patienter som påbörjade läkemedlet som utvecklades till hårda slutpunkter som behovet av UC-relaterad sjukhusvistelse, upptrappning av terapi till en biologisk eller behovet av kolektomi när som helst efter påbörjandet av AZA-terapi. Dessutom tolererades AZA-behandling under >5 år väl och resulterade i långvarig fortsatt klinisk nytta, med låga behandlingshastigheter och kolektomi.

Finansiering

Ingen.

intressekonflikt uttalande

Dr. PJ Hamlin har suttit i advisory boards för Schering-Plough / MSD Pharmaceuticals. Dr. AC Ford har fått talaravgifter från MSD och Shire Pharmaceuticals.

Författarförklaring

SA, TC och RS samlade data för studien. SA och RS analyserade data och RS skrev det första utkastet till manuskriptet. RS, PJH och ACF redigerade efterföljande utkast. RS är garant och godkände den slutliga versionen av manuskriptet.