długotrwała skuteczność i bezpieczeństwo stosowania azatiopryny w wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego

Streszczenie

kontekst i cele: azatiopryna (AZA) jest lekiem stosowanym w leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego (UC). Istnieją jednak kontrowersje dotyczące jego skuteczności w wywoływaniu i utrzymywaniu remisji klinicznej, a brakuje danych długoterminowych. Zbadaliśmy skuteczność AZA w dużej kohorcie pacjentów z UC leczonych w jednym ośrodku.

: Wszyscy pacjenci z UC leczeni AZA zostali zidentyfikowani z prospektywnej elektronicznej bazy danych. Ocenialiśmy odpowiedź na leczenie po 4 miesiącach i trwałą korzyść kliniczną w ostatnim punkcie obserwacji. Zbadaliśmy również czynniki predykcyjne odpowiedzi na leczenie i trwałej korzyści klinicznej, a także wyniki u pacjentów leczonych AZA przez okres >5 lat.

wyniki: badanie obejmowało 255 pacjentów. Po 4 miesiącach 207 (81,2%) z 255 pacjentów nadal przyjmowało AZA, a 163 (63,9%) odpowiedziało na leczenie. W ostatnim punkcie obserwacji 164 (64,3%) pacjentów nadal otrzymywało AZA, z czego 154 (60.Trwałą korzyść kliniczną. Efekt ten był trwały wśród 71 pacjentów, którzy otrzymywali AZA przez >5 lat, a u 61 (85,9%) uznano, że osiągnięto trwałą korzyść kliniczną. 26 pacjentów wymagało przyjęcia do szpitala z powodu zaostrzenia podczas leczenia AZA, 20 pacjentów ostatecznie wymagało terapii biologicznej, a 21 poddano kolektomii. Tylko dwóch (2,8%) z 71 pacjentów otrzymujących AZA przez okres >5 lat wymagało przejścia na terapię biologiczną, a tylko jeden (1,4%) wymagał kolektomii.

: AZA jest bezpieczną i skuteczną terapią u pacjentów z UC, u których nie powiodło się 5-aminosalizylanów zarówno w krótkim, jak i długim okresie. U pacjentów, którzy byli w stanie kontynuować leczenie produktem AZA dłużej niż 5 lat, nie było prawdopodobne przejście na terapię biologiczną lub kolektomię.

wprowadzenie

wrzodziejące zapalenie jelita grubego (UC) jest przewlekłym nawracającym i nawracającym stanem trwającym całe życie, charakteryzującym się zapaleniem błony śluzowej jelita grubego. Jego dokładna etiologia pozostaje niejasna, ale uważa się, że wynika z połączenia procesów immunologicznych i czynników środowiskowych.1 choroba charakteryzuje się wybuchami aktywności choroby, z okresami spokoju między tymi epizodami. 5-aminosalicylany (5-ASAs) są podstawą leczenia pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych wybuchami,2, a także w celu utrzymania remisji u pacjentów z chorobą spoczynkową, z doustnymi lub dożylnymi glikokortykosteroidami zarezerwowanymi dla pacjentów z cięższymi wybuchami choroby.3

u pacjentów, którzy stają się zależni od glikokortykosteroidów lub oporni na nie, następnym właściwym krokiem mogą być terapie immunomodulujące, takie jak azatiopryna (AZA), analog tiopuryny.Jednakże, chociaż AZA jest dobrze ugruntowaną terapią w algorytmie leczenia choroby Crohna (CD) i wykazano, że jest skuteczna w indukcji i utrzymaniu remisji CD w kilku prospektywnych,randomizowanych kontrolowanych badaniach (rcts), 5, 6 baza dowodów na jej zastosowanie w UC nie jest silna. Pomimo tego, jest często stosowany w praktyce klinicznej w leczeniu zależnego od glikokortykosteroidów lub opornego na leczenie UC, a takie podejście jest zalecane przez międzynarodowe wytyczne kliniczne.4,7,8 systematyczny przegląd i metaanaliza RCT w grupach równoległych nie wykazały istotnego wpływu AZA na indukowanie remisji w czynnym ZC, chociaż wykazano statystycznie istotną korzyść z AZA w zapobieganiu nawrotom w spoczynkowym ZC.9 jednak liczba włączonych badań była niewielka i występowała między nimi znaczna heterogeniczność, co podkreślało niepewność w dostępnych danych.10-12

częściowo z powodu tego braku dowodów, niektórzy eksperci twierdzą, że u pacjentów z ZC, u których remisja kliniczna nie jest utrzymywana przy 5-ASAs, natychmiastowa eskalacja do biologicznego jest kolejnym najbardziej odpowiednim etapem leczenia.13 jednak niektóre RCT donoszą tylko niewielką skuteczność leków biologicznych w UC, nawet podczas długotrwałej terapii, 14,15 i leki te są kosztowne, podczas gdy AZA jest stosunkowo niedrogi. Ponadto leki biologiczne są zalecane w Wielkiej Brytanii przez National Institute for Health and Care Excellence (NICE) wyłącznie w celu wywołania remisji ostrego ciężkiego wznowy UC nie reagującego na glikokortykosteroidy, a nie w celu długotrwałego utrzymywania remisji, z wyjątkiem wyjątkowych okoliczności. Azatiopryna pozostaje zatem kolejnym sposobem leczenia w utrzymaniu remisji u pacjentów z ZC w Wielkiej Brytanii, gdzie 5-ASAs uznaje się za nieskuteczne. Dlatego zbadaliśmy skuteczność AZA w UC, a także wyniki u osób, które otrzymywały lek przez 5 lat lub dłużej, ponieważ dane dotyczące długoterminowej skuteczności AZA w UC są rzadkie.

2.1. Zbieranie danych

badanie zostało przeprowadzone w Leeds Teaching Hospitals NHS Trust (Leeds, Wielka Brytania), dużym szpitalu dydaktycznym obsługującym około 800000 osób w północnej Anglii, który otrzymuje również skierowania z innych ośrodków. Wszyscy pacjenci z UC, którym przepisano AZA w dowolnym momencie w celu leczenia UC, zostali zidentyfikowani za pomocą prospektywnej elektronicznej bazy danych prowadzonej przez naszych pielęgniarek IBD. Osoby z ostrym ciężkim epizodem aktywności UC, które otrzymały terapię biologiczną jako pomost do terapii AZA, zostały wykluczone, ponieważ mogło to zmienić naturalny przebieg choroby, a nie samą AZA. Stosowanie terapii biologicznych w przewlekłej chorobie nawracającej i nawracającej nie jest rutynowo dozwolone w naszym ośrodku, zgodnie z miłym wskazówkami. Jednakże, w tej sytuacji, z powodów współczucia, możemy zastosować indywidualnie dla każdego pacjenta stosowanie tych leków, jeśli wszystkie inne terapie medyczne zawiodły, a pacjent ma do czynienia z kolektomią jako jedyną pozostałą opcją zarządzania.

zarejestrowano następujące zmienne: wiek w momencie rozpoznania (w latach), wiek w momencie rozpoczęcia AZA (w latach), płeć, masa ciała, poziomy S-metylotransferazy tiopuryny (TPMT), czas trwania choroby przed rozpoczęciem AZA (w miesiącach), jednoczesne doustne lub miejscowe stosowanie 5-ASA lub glikokortykosteroidów w momencie rozpoczęcia AZA, stan palenia tytoniu w momencie rozpoznania, obecność objawów pozajelitowych, stopień choroby w momencie rozpoznania zgodnie z klasyfikacją montrealską,16 i czy wskaźnik pacjenta wykazywał ostry ciężki Epizod UC, zdefiniowany przez objawy wymagające przyjęcia do szpitala i leczenia dożylnego glikokortykosteroidy. Wszyscy pacjenci w naszym ośrodku z prawidłowym poziomem TPMT rozpoczynają leczenie AZA w dawce 2,0-2,5 mg / kg mc. / dobę. Ponieważ w czasie tego badania nie mieliśmy dostępu do badań metabolitu tiopuryny, nie dostosowywaliśmy rutynowo dawki, chyba że wystąpiły zdarzenia niepożądane lub wystąpiła neutropenia.

zebraliśmy również dane dotyczące dawki produktu AZA, całkowitego czasu trwania leczenia, czy u pacjenta wystąpiła odpowiedź kliniczna 4 miesiące po rozpoczęciu leczenia produktem AZA,czy pacjent pozostał na leczeniu produktem AZA w ostatnim punkcie obserwacji oraz czy pacjent osiągnął trwałą korzyść kliniczną w ostatnim punkcie obserwacji. Zarejestrowano również całkowitą liczbę zaostrzeń choroby wymagających doustnego leczenia glikokortykosteroidami, liczbę przyjęć do szpitala związanych z UC, konieczność eskalacji do terapii biologicznej oraz konieczność kolektomii podczas obserwacji. Uzyskano dane dotyczące działań niepożądanych, przyczyn przerwania leczenia AZA i wszystkich nowych rozpoznań raka. Zbadaliśmy również te punkty końcowe u tych, którzy otrzymywali AZA przez > 5 lat.

2.2. Wyniki

naszym głównym celem było określenie krótko-i długotrwałej skuteczności leczenia AZA w UK na podstawie oceny odpowiedzi klinicznej po 4 miesiącach od rozpoczęcia leczenia AZA i trwałej korzyści klinicznej w ostatnim punkcie obserwacji pacjenta. Zastosowaliśmy 4-miesięczny punkt oceny odpowiedzi na leczenie, ponieważ jest to zgodne z literaturą RCT dotyczącą skuteczności leków immunosupresyjnych w indukcji remisji u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek.11,17 ponieważ było to badanie retrospektywne, nie było możliwe określenie odpowiedzi lub remisji na podstawie wskaźników klinicznych, takich jak system oceny wrzodziejącego zapalenia jelita grubego (Mayo scoring system).W związku z tym uznano, że u 18 pacjentów wystąpiła odpowiedź, jeśli oceniono ich poprawę na podstawie oceny objawów i parametrów hematologicznych, biochemicznych i zapalnych, jak również możliwość zmniejszenia stężenia doustnych glikokortykosteroidów, oraz że osiągnęli trwałą korzyść kliniczną, jeśli były one dobre zgodnie z globalną oceną lekarza, która obejmowała ocenę objawów i parametrów hematologicznych, biochemicznych i zapalnych, jak również całkowite odstawienie doustnych glikokortykosteroidów. Drugorzędowe cele badania obejmowały ocenę, czy rozpoczęcie terapii AZA prowadzi do zmniejszenia częstości występowania trudniejszych punktów końcowych, takich jak konieczność hospitalizacji związanej z UC, eskalacja terapii do biologicznego, czy konieczność kolektomii w dowolnym momencie po rozpoczęciu terapii AZA. Zbadaliśmy również tolerancję i bezpieczeństwo stosowania produktu AZA, oceniając częstość występowania zdarzeń niepożądanych, które doprowadziły do zaprzestania leczenia produktem AZA, a także poważnych zdarzeń niepożądanych, w tym zakażeń i nowotworów. Wszystkie te punkty końcowe badaliśmy tylko u pacjentów, którzy otrzymywali AZA przez okres >5 lat.

2.3. Analiza statystyczna

zmienne ciągłe wyrażono jako Mediany z przedziałem międzykwartylowym, a proporcje wyrażono jako procenty. Statystyczną różnicę w medianie wieku pomiędzy pacjentami, którzy odpowiedzieli na leczenie, a pacjentami, którzy nie odpowiedzieli na leczenie, analizowano za pomocą testu U Manna–Whitney ’ a. Porównano zmienne kategoryczne pomiędzy osobami odpowiedzialnymi i nie odpowiedziającymi za pomocą testu χ2. Predyktory odpowiedzi na AZA po 4 miesiącach i trwałej korzyści klinicznej w ostatnim punkcie obserwacji zbadano za pomocą analizy jedno-i wielowymiarowej, której wyniki wyrażono jako iloraz szans (ORs) z 99% przedziałami ufności (CIs). W wyniku wielu analiz, wartość p <0, 01 została uznana za statystycznie istotną. Wszystkie analizy statystyczne zostały przeprowadzone przy użyciu SPSS dla systemu Windows w wersji 21.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA).

wyniki

3.1. Wyjściowa charakterystyka pacjentów

w badaniu wzięło udział 255 pacjentów (141 mężczyzn, mediana wieku w chwili rozpoznania 35 lat ) z rozpoznaniem ZC, którym przepisano AZA w dowolnym momencie do listopada 2012 r.i którzy zostali włączeni do badania. Dane demograficzne i kliniczne pacjentów przedstawiono w tabeli 1.W badaniu wzięło udział 57 pacjentów (22,4%) z ostrym, ciężkim epizodem UC, definiowanym jako objawy wymagające przyjęcia do szpitala i wymagające podania dożylnego glikokortykosteroidów. U trzydziestu jeden (12,2%) pacjentów choroba ograniczała się do odbytnicy (E1), u 113 (44.U 111 (43,5%) wystąpiła choroba rozciągająca się proksymalnie do zgięcia śledziony (E3). Mediana wieku azatiopryny wynosiła 42 lata (IQR 29-53 lata), mediana czasu wynosiła 24 miesiące (IQR 8-84 miesiące) po rozpoznaniu choroby. Jednoczesne stosowanie leków przedstawiono szczegółowo w tabeli 1. Średnia dawka leku AZA na początku leczenia wynosiła 1, 7 mg/kg mc. / dobę. Mediana czasu trwania leczenia AZA u wszystkich pacjentów wynosiła 30 miesięcy (IQR 7-64, 8 miesięcy), a średnia dawka AZA w ostatnim punkcie obserwacji wynosiła 1, 85 mg/kg mc./dobę. Poziomy TPMT sprawdzano u 232 (91,0%) pacjentów. U osiemnastu (7,1%) pacjentów wystąpił heterozygotyczny niedobór TPMT.

3.2. Odpowiedź na leczenie po 4 miesiącach

dwieście siedmiu (81,2%) z 255 pacjentów pozostało na leczeniu AZA po 4 miesiącach (rycina 1). Spośród nich 71 (34,3%) otrzymywało lek przez >5 lat, a 136 (65,7%) przez ≤5 lat. Spośród tych 207 pacjentów, 163 (63, 9%) uzyskało odpowiedź kliniczną. Tylko dwóch z 48 pacjentów, którzy przerwali leczenie AZA po 4 miesiącach, uznano za nie odpowiadających na leczenie. Czterdzieści sześć (18.0%) u pacjentów wystąpiły działania niepożądane, które doprowadziły do zaprzestania stosowania AZA(Tabela 2).

mediana wieku w momencie rozpoznania u pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie, wynosiła 35 lat (IQR 24-46 lat) w porównaniu z 28,5 lat (IQR 20-41 lat) u pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na leczenie (p = 0,03). Pacjenci, którzy nie odpowiedzieli na leczenie, częściej byli płci męskiej (72,7% w porównaniu do 52,1%, p = 0,02) i mieli chorobę rozciągającą się proksymalnie do zgięcia śledziony (56,8% w porównaniu do 39,9%, P = 0,04). Po analizie jednostajnej stwierdzono tendencje w kierunku płci żeńskiej (lub 0,41 dla mężczyzn w porównaniu do kobiet; 99% CI 0,16–1,07), wyższego wieku w momencie rozpoznania (lub 1,03 na rok; 99% CI 1,00–1,06), mniejszej masy ciała (lub 0,98 na kg; 99% CI 0,96–1,01) i leczenia miejscowo 5-ASAs (lub 3,17 dla użytkowników w porównaniu do osób nie stosujących; 99% CI 0,76–1,01 13.3) przewidywanie prawdopodobieństwa odpowiedzi po 4 miesiącach (tabela 3). Jednak po analizie wielowymiarowej utrzymała się tylko tendencja dla masy ciała (lub 0,97; 99% CI 0,94–1,01).

3.3. Trwała korzyść kliniczna w ostatnim punkcie obserwacji

u 164 (64, 3%) z 255 pacjentów, którzy nadal otrzymywali AZA w ostatnim punkcie obserwacji, uznano, że u 154 (60, 4%) uzyskano trwałą korzyść kliniczną (rycina 2). Spośród 44 pacjentów, u których nie wystąpiła odpowiedź na leczenie AZA po 4 miesiącach, ale którzy kontynuowali leczenie, 28 (63,6%) osiągnęło trwałą korzyść kliniczną. Mediana wieku w momencie rozpoznania pacjentów, u których uzyskano trwałą korzyść kliniczną wynosiła 35 lat (IQR 25-46 lat), w porównaniu z 21,5 lat (IQR 16-33 lat) u pacjentów, u których nie uzyskano trwałej korzyści (p = 0,007). U pacjentów, u których nie uzyskano trwałej korzyści klinicznej, prawdopodobieństwo wystąpienia choroby rozszerzającej się bliżej zgięcia śledziony było większe, chociaż nie było to istotne statystycznie (60,0% w porównaniu z 47,6%, p = 0,25). Wyższy wiek w momencie rozpoznania był jedynym predyktorem trwałej korzyści klinicznej po analizie jednostajnej (lub 1,03 na rok; 99% przedział ufności 1,00–1,07) (Tabela 4). Nie było statystycznie istotnych predyktorów po analizie wielowymiarowej. Z 71 pacjentów, którzy otrzymywali lek przez okres >5 lat, uznano, że 61 (85,9%) uzyskało trwałą korzyść kliniczną. Analiza Kaplana-Meiera dotycząca odsetka osób z trwałymi korzyściami klinicznymi do 120 miesięcy przedstawiona jest na fig.3.

3.4.

50 (19,6%) z 255 pacjentów wymagało jednego cyklu doustnych glikokortykosteroidów podczas leczenia AZA, 27 (10,6%) wymagało dwóch kursów, a 26 (10,2%) trzech lub więcej kursów. Dwudziestu sześciu (10,2%) pacjentów zostało przyjętych do szpitala z powodu nawrotu choroby UC wymagającego dożylnego podawania glikokortykosteroidów, 20 (7 .8%) wymagało eskalacji leczenia biologicznego, a 21 (8,2%) poddano kolektomii w trakcie obserwacji. Łącznie u 50 (19,6%) pacjentów wystąpił jeden lub więcej z tych trzech punktów końcowych. Spośród 71 osób, które otrzymywały lek przez >5 lat, 11 (15,5%) zostało przyjętych do szpitala w dowolnym momencie podczas obserwacji z nawrotem UC wymagającym dożylnych glikokortykosteroidów, ale tylko dwa (2,8%) potrzebowały eskalacji do terapii biologicznej, a tylko jeden (1,4%) wymagał kolektomii. U dwunastu (16,9%) pacjentów wystąpił jeden lub więcej z tych trzech punktów końcowych.

3.5. Wyniki po dobrowolnym przerwaniu leczenia produktem AZA

siedmiu pacjentów dobrowolnie przerwało leczenie produktem AZA, ponieważ czuli się dobrze klinicznie. Sześciu z tych pacjentów utrzymywało się w dobrym stanie i uznano, że pozostawali w remisji klinicznej w ostatnim punkcie obserwacji. Średni czas trwania leczenia AZA przed przerwaniem leczenia wynosił 57,6 miesiąca (zakres 10-108 miesięcy). Po 40 miesiącach leczenia u jednego pacjenta wystąpił nawrót choroby po przerwaniu leczenia produktem AZA, a następnie wznowiono leczenie produktem AZA.

3.6. Działania niepożądane

u 74 (29, 0%) pacjentów wystąpiły działania niepożądane, które doprowadziły do zaprzestania stosowania AZA. U 46 (18,0%) pacjentów wystąpiły one w ciągu 4 miesięcy od rozpoczęcia leczenia AZA (Tabela 2). Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były mielotoksyczność (7,1%), z jednym przypadkiem powodującym posocznicę i przyjęcie do szpitala w ciągu 1 miesiąca od rozpoczęcia AZA, hepatotoksyczność (5,5%), objawy grypopodobne (5,1%) i zaburzenia żołądkowo-jelitowe, głównie nudności lub wymioty (4,7%). Odnotowano trzy przypadki raka skóry nonmelanoma (1,2%). Dwóch z tych pacjentów kontynuowało leczenie AZA po chirurgicznym wycięciu nowotworu. Średni czas trwania leczenia AZA w przypadkach raka skóry nonmelanoma wynosił 83 miesiące. Był jeden przypadek raka piersi, guza mózgu i raka jelita grubego.

spośród 28 pacjentów, u których wystąpiły działania niepożądane prowadzące do zaprzestania stosowania AZA 4 miesiące po rozpoczęciu leczenia, trzech wystąpiło u pacjentów otrzymujących AZA przez okres >5 lat(po jednym przypadku hepatotoksyczności, neutropenii i raka Skóry Typu nonmelanoma). Pozostałe 25 przypadków wystąpiło u pacjentów otrzymujących AZA przez ≤5 lat.

dyskusja

w badaniu tym zgłoszono krótko – i długoterminową skuteczność, a także bezpieczeństwo stosowania AZA, a także oceniono czynniki predykcyjne odpowiedzi na leczenie i trwałej korzyści klinicznej w kohorcie 255 pacjentów z UC leczonych w dużym szpitalu klinicznym w Wielkiej Brytanii. Oceniliśmy również te punkty końcowe u osób, które otrzymywały lek przez >5 lat. Prawie dwie trzecie pacjentów, którzy pozostali na leczeniu AZA po 4 miesiącach, uzyskało odpowiedź kliniczną, a w ostatnim punkcie obserwacji uznano, że 60% pacjentów osiągnęło trwałą korzyść kliniczną. Nie byliśmy w stanie zidentyfikować żadnych czynników predykcyjnych odpowiedzi na leczenie lub utrzymujących się korzyści klinicznych z zastosowaniem produktu AZA, poza tendencją do zmniejszenia masy ciała. Azatiopryna również pozostawała skuteczna w dłuższej perspektywie, nie wykazując istotnej różnicy w trwałej korzyści klinicznej pomiędzy pacjentami otrzymującymi AZA przez okres >5 lat a pacjentami otrzymującymi AZA przez okres ≤5 lat. Około 30% pacjentów przerwało stosowanie leku z powodu niedopuszczalnych zdarzeń niepożądanych. Prawie 20% pacjentów doświadczyło jednego lub więcej z trzech bardziej rygorystycznych punktów końcowych przyjęcia do szpitala związanego z UC, konieczności eskalacji do terapii biologicznej lub konieczności kolektomii.

mocne strony tego badania obejmują liczbę leczonych pacjentów, co czyni to jedno z największych jednoośrodkowych badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku AZA w UK Ponadto jest to jedno z niewielu badań oceniających wpływ leczenia AZA po 5 latach na historię naturalną choroby. Ograniczenia badania obejmują retrospektywny charakter gromadzenia danych, ponieważ wykorzystano ogólną ocenę lekarza do oceny odpowiedzi klinicznej po 4 miesiącach i trwałej korzyści klinicznej w ostatnim punkcie obserwacji, a nie bardziej precyzyjne narzędzie oceny, takie jak system oceny Mayo do oceny wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Jednak w naszym badaniu zbadano również wiele trudniejszych punktów końcowych, w tym wpływ AZA na potrzebę hospitalizacji związanej z UC, eskalację terapii biologicznej i potrzebę kolektomii.

wskaźnik trwałej korzyści klinicznej, jaki zaobserwowaliśmy, jest zgodny z innym retrospektywnym badaniem z udziałem 346 pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek leczonych produktem AZA przeprowadzonym w Wielkiej Brytanii, w którym odnotowano odsetek remisji wynoszący 58%.Jednakże w innych badaniach odnotowano znaczne różnice w skuteczności, wahające się od około 40% do 95%. Dysproporcję tę można częściowo wyjaśnić stosunkowo małą liczbą uczestników w większości badań,a także niespójnościami w kryteriach stosowanych do określenia odpowiedzi klinicznej lub remisji.20-23 w metaanalizie 30 niezkontrolowanych badań (n = 1632) i siedmiu kontrolowanych badań (N = 213) oceniano skuteczność stosowania tiopuryny u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek.Łączne wskaźniki indukcji i podtrzymywania remisji wynosiły odpowiednio 65% i 76% w badaniach niezkontrolowanych oraz odpowiednio 73% i 60% W badaniach kontrolowanych. Jest to zasadniczo zgodne z wynikami naszych własnych badań. Jednak, jak przyznali autorzy tej metaanalizy, istniała znacząca heterogeniczność między badaniami, z ograniczeniami, które obejmowały niewielką liczbę uczestników i stosunkowo krótki czas trwania poszczególnych badań, podkreślając niepewność w dostępnych danych.

sześćdziesięciu czterech pacjentów otrzymywało AZA przez > 5 lat, co stanowi jedną z największych kohort, w których badano długoterminowe wyniki leczenia AZA u pacjentów z ZC. Nasze badanie pokazuje trwałą korzyść kliniczną w wysokości >85% u pacjentów nadal otrzymujących AZA powyżej 5 lat, przy czym tylko dwóch z tych pacjentów wymaga eskalacji do terapii biologicznej, a tylko jeden wymaga kolektomii. Dane te sugerują, że AZA jest skuteczny w utrzymywaniu remisji klinicznej w dłuższej perspektywie. Jest to zgodne z innymi badaniami, w których odnotowano długoterminową skuteczność produktu AZA u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek. W badaniu przeprowadzonym przez Fraser et al., 19 62% pacjentów nadal przyjmujących AZA po 5 latach pozostawało w remisji klinicznej. Odsetek ten zwiększył się do około 81%, jeśli włączono pacjentów, u których wystąpiły tylko krótkotrwałe nawroty choroby. W europejskim wieloośrodkowym badaniu obejmującym 358 pacjentów z UC, u których odnotowano działanie oszczędzające glukokortykosteroidy długotrwałego leczenia AZA, stwierdzono zmniejszenie mediany dawki prednizolonu na miesiąc z 63 mg w ciągu pierwszych 4 lat leczenia do mediany dawki 0 mg na miesiąc w przypadku przedłużenia leczenia AZA ponad 4 lata.

zdarzenia niepożądane prowadzące do zaprzestania stosowania AZA wystąpiły u 29% pacjentów, co jest zgodne z innymi opublikowanymi badaniami.19,25-29 ponad 60% z nich wystąpiło w ciągu 4 miesięcy od rozpoczęcia stosowania AZA, co sugeruje, że AZA jest prawdopodobnie dobrze tolerowana po tym okresie. Najczęstszymi przyczynami zaprzestania stosowania AZA w ostatnim punkcie obserwacji były mielotoksyczność i hepatotoksyczność, podkreślając potrzebę regularnego monitorowania badań krwi u pacjentów poddanych długotrwałemu leczeniu AZA. Co pocieszające, nie odnotowano przypadków śmiertelności związanej z lekiem i był tylko jeden przypadek posocznicy neutropenicznej. Azatiopryna okazała się również dobrze tolerowana w dłuższej perspektywie, a tylko trzy z działań niepożądanych powodowały przerwanie stosowania AZA po 5 latach leczenia AZA. Częścią wyjaśnienia dobrej tolerancji AZA, którą obserwowaliśmy w naszej kohorcie, może być fakt, że mierzyliśmy poziom TPMT u > 90% naszych pacjentów, a zatem częstość występowania neutropenii została zminimalizowana. W czasie tego badania nasza jednostka nie miała dostępu do badań metabolitu tiopuryny. Dane sugerują, że stosowanie tiopuryny poprawia skuteczność i zmniejsza toksyczność indukowaną tiopuryną.Wprowadzenie tego testu może zatem prowadzić do bardziej zindywidualizowanego podejścia do terapii AZA i może poprawić skuteczność i zmniejszyć toksyczność.

podsumowując, ustaliliśmy, że AZA jest bezpiecznym i skutecznym leczeniem w kohorcie pacjentów z UC, z których trzy czwarte stało się zależne od glikokortykosteroidów lub oporne na nie, przy czym <20% wszystkich pacjentów, którzy rozpoczynali leczenie, postępowało do twardych punktów końcowych, takich jak konieczność hospitalizacji związanej z UC, eskalacja terapii do biologicznego lub konieczność kolektomii w dowolnym momencie po rozpoczęciu leczenia AZA. Ponadto leczenie AZA przez okres >5 lat było dobrze tolerowane i przynosiło długotrwałe korzyści kliniczne, przy niskim współczynniku eskalacji leczenia i kolektomii.

Brak

Oświadczenie o konflikcie interesów

Dr PJ Hamlin zasiadał w radach doradczych Schering-Plough/MSD Pharmaceuticals. Dr. AC Ford otrzymał honorarium od MSD i Shire Pharmaceuticals.

Oświadczenie o autorstwie

SA, TC i RS zestawiły dane do badania. SA i RS przeanalizowali dane, a RS napisał pierwszy szkic rękopisu. RS, PJH i ACF edytowały kolejne szkice. RS jest gwarantem i zatwierdził ostateczną wersję rękopisu.