eficácia e segurança a longo prazo da azatioprina na colite ulcerativa

Abstract

antecedentes e objectivos: a azatioprina (AZA) é um tratamento estabelecido para a colite ulcerativa (UC). No entanto, existe controvérsia quanto à sua eficácia na indução e manutenção da remissão clínica, e faltam dados a longo prazo. Estudamos a eficácia do AZA em uma grande coorte de pacientes com UC tratados em um único centro.

métodos: Todos os doentes com UC tratados com AZA foram identificados a partir de uma base de dados electrónica em perspectiva. Avaliámos a resposta à terapêutica aos 4 meses e o benefício clínico sustentado no último ponto de seguimento. Também examinamos preditores de resposta e benefício clínico sustentado, bem como resultados nos tratados com AZA durante >5 anos.Resultados: o estudo incluiu 255 doentes. Aos 4 meses, 207 (81, 2%) de 255 doentes ainda estavam a tomar AZA e 163 (63, 9%) responderam ao tratamento. No último ponto de seguimento 164 (64, 3%) Doentes ainda estavam a receber AZA, dos quais 154 (60.4%) atingiram benefício clínico sustentado. Este efeito foi duradouro entre 71 doentes que receberam AZA durante > 5 anos, com 61 (85, 9%) considerados como tendo atingido um benefício clínico sustentado. Vinte e seis doentes necessitaram de internamento hospitalar para uma exacerbação durante o tratamento com AZA, 20 doentes necessitaram de terapia biológica e 21 foram submetidos a colectomia. Apenas dois (2, 8%) de 71 doentes a receber AZA durante >5 anos necessitaram de uma terapêutica biológica e apenas um (1, 4%) necessitou de uma colectomia.

conclusões: O AZA é uma terapêutica segura e eficaz em doentes com insuficiência de 5-aminosalisilatos, tanto a curto como a longo prazo. O aumento para terapêutica biológica ou colectomia foi improvável entre os doentes que foram capazes de continuar a terapêutica com AZA para além dos 5 anos de idade.

introdução

colite ulcerosa (UC) é uma doença crónica que recidiva e remitente, caracterizada pela inflamação da mucosa colónica. Sua etiologia exata permanece obscura, mas acredita-se que advenha de uma combinação de processos imunomediados e fatores ambientais.1 a doença é caracterizada por erupções de actividade da doença, com períodos de silêncio entre estes episódios. 5-aminosalicilatos (5-ASAs) são o principal esteio do tratamento para doentes com erupções ligeiras a moderadas,2 bem como para manter a remissão em doentes com doença quiescente, com glucocorticosteróides orais ou intravenosos reservados para doentes com erupções mais graves de actividade da doença.3

nos doentes que se tornam dependentes ou resistentes aos glucocorticosteróides, o próximo passo apropriado pode ser terapias imunomoduladoras, tais como azatioprina (AZA), um análogo da tiopurina.4 No entanto, embora o AZA seja uma terapia bem estabelecida no algoritmo de tratamento da doença de Crohn (CD) e tenha sido demonstrado ser eficaz na indução e manutenção da remissão de CD em vários ensaios controlados prospectivos e randomizados (RCTs), 5,6 a base de evidência para seu uso em UC não é forte. Apesar disso, é frequentemente utilizado na prática clínica para o tratamento de UC dependente de glucocorticosteróides ou refractários, e esta abordagem é recomendada pelas directrizes clínicas internacionais.47,8 uma revisão sistemática e meta-análise dos RCTs de grupos paralelos não mostraram nenhum efeito significativo do AZA na indução da remissão em UC ativo, embora tenha havido um benefício estatisticamente significativo do AZA na prevenção da recaída em UC quiescente.No entanto, o número de estudos incluídos foi reduzido e verificou-se uma heterogeneidade significativa entre eles, evidenciando a incerteza nos dados disponíveis.10-12

em parte devido a esta falta de evidência, alguns especialistas defendem que nos doentes com UC nos quais a remissão clínica não é mantida com 5-ASAs, o escalonamento imediato para um biológico é o próximo passo de gestão mais apropriado.13 no entanto, alguns RCTs relataram apenas eficácia modesta de biólogos na UC, mesmo durante a terapia de longo prazo, 14, 15 e estes medicamentos são caros, enquanto AZA é relativamente barato. Além disso, os biólogos só são recomendados no Reino Unido pelo National Institute for Health and Care Excellence (NICE) para induzir a remissão de um surto agudo grave de UC que não responde aos glucocorticosteróides, e não para a manutenção a longo prazo da remissão, excepto EM circunstâncias excepcionais. A azatioprina continua, portanto, a ser a modalidade de tratamento de linha seguinte na manutenção da remissão em doentes com UC no Reino Unido, onde o 5-ASAs é considerado ineficaz. Examinamos, portanto, a eficácia do AZA na UC, bem como os resultados em aqueles que receberam o medicamento por 5 anos ou mais, uma vez que os dados sobre a eficácia a longo prazo do AZA na UC são escassos.

métodos

2.1. A coleta de dados

O estudo foi realizado em Leeds teaching Hospitals NHS Trust (Leeds, reino UNIDO), um grande hospital de ensino atendimento a cerca de 800000 pessoas, no norte da Inglaterra, que também recebe terciário referências de outros centros. Todos os pacientes com UC que tinham sido prescritos AZA em qualquer momento para a gestão de sua UC foram identificados através de uma base de dados eletrônica prospectiva mantida por nossos especialistas em enfermeiros do IBD. Foram excluídos aqueles com um episódio agudo grave de actividade UC que tinham recebido terapêuticas biológicas como ponte para a terapêutica com AZA, uma vez que isto pode ter alterado a história natural da doença, em vez do próprio AZA. O uso de terapias biológicas para doenças crônicas recidivas e remitentes não é permitido rotineiramente em nosso centro, de acordo com a orientação agradável. No entanto, é-nos permitido aplicar em uma base individual de paciente para o uso destes medicamentos nesta situação por razões compassivas, se todas as outras terapias médicas falharam e o paciente é confrontado com colectomia como a única opção de gestão restante.

as seguintes variáveis foram registadas: a idade no diagnóstico (em anos), a idade de início da AZA (em anos), sexo, peso, thiopurine S-metiltransferase (TPMT) níveis, a duração da doença antes do início de AZA (em meses), concomitante oral ou tópica 5-ASA ou de glucocorticosteróides usar no início da AZA, fumar status no momento do diagnóstico, a presença de extra-intestinais, manifestações, extensão da doença no momento do diagnóstico de acordo com a classificação de Montreal,16 e se o paciente índice apresentação foi com uma aguda grave episódio de UC, como definido por sintomas necessitando de internação hospitalar e tratamento intravenoso glucocorticosteróides. Todos os doentes no nosso centro com níveis normais de TPMT são iniciados com AZA na dose de 2, 0–2, 5 mg/kg/dia. Como não tivemos acesso ao teste do metabolito tiopurina na altura deste estudo, não ajustámos a dose por rotina, a menos que tenham ocorrido acontecimentos adversos ou neutropenia.

também recolhemos dados sobre a dose de AZA, a duração total do tratamento, se o doente tinha demonstrado uma resposta clínica 4 meses após o início do AZA, se o doente permaneceu com AZA no último ponto de Seguimento, e se o doente alcançou um benefício clínico sustentado no último ponto de seguimento. Foram também registados o número total de erupções da actividade da doença que requereu terapêutica glucocorticosteróide oral, o número de admissões hospitalares relacionadas com a UC, a necessidade de aumento da terapêutica biológica e a necessidade de colectomia durante o acompanhamento. Foram obtidos dados relativos a acontecimentos adversos, razões para a descontinuação do AZA e todos os novos diagnósticos de cancro. Também examinamos estes parâmetros naqueles que receberam AZA por > 5 anos.

2.2. Resultados

nossos objetivos primários foram determinar as efficacies de curto e longo prazo da terapia AZA em UC por meio da avaliação da resposta clínica aos 4 meses após o início do AZA e benefício clínico sustentado no último ponto de acompanhamento do paciente. Usámos um ponto Temporal de avaliação de 4 meses para a resposta à terapêutica, uma vez que esta está de acordo com a literatura RCT sobre a eficácia dos imunossupressores para indução da remissão na UC.11,17 como este foi um estudo retrospectivo, não foi possível determinar a resposta ou remissão por índices clínicos, tais como o sistema de pontuação maionese para a avaliação da actividade da colite ulcerativa.18 Pacientes foram, portanto, consideradas para demonstraram uma resposta, se eles foram julgados estar a melhorar, de acordo com uma avaliação de sintomas e hematológicos, bioquímicos e inflamatórios parâmetros, bem como ser capaz de cone oral glucocorticosteróides, e ter alcançado sustentado benefício clínico se eles estavam bem, de acordo com um médico da avaliação global, que incluiu uma avaliação dos sintomas e hematológicos, bioquímicos e inflamatórios parâmetros, bem como a retirada completa oral glucocorticosteróides. Os objetivos secundários do estudo incluíram avaliar se a instituição da terapêutica AZA levou a uma redução na frequência de endpoints mais difíceis, tais como a necessidade de hospitalização relacionada com UC, escalada da terapêutica para uma biológica, ou a necessidade de colectomia em qualquer ponto após o início da terapia AZA. Também examinamos a tolerabilidade e segurança do AZA avaliando as taxas de eventos adversos que levaram à cessação da terapia do AZA, bem como eventos adversos graves, incluindo infecções e cancros. Examinámos todos estes parâmetros apenas em doentes que receberam AZA durante > 5 anos.

2.3. A análise estatística

variáveis contínuas foram expressas em medianos com a gama interquartil e as proporções foram expressas em percentagens. A diferença estatística na idade mediana entre respondedores e não respondedores foi analisada usando o teste de Mann–Whitney U. As variáveis categóricas foram comparadas entre respondedores e não respondedores utilizando o teste χ2. Os predictores da resposta ao AZA aos 4 meses e o benefício clínico sustentado no último ponto de seguimento foram explorados utilizando a análise univariada e multivariada, com resultados expressos como razões de probabilidade (ORs) com intervalos de confiança de 99% (CIs). Devido a análises múltiplas, um valor p <0, 01 foi considerado estatisticamente significativo. Todas as análises estatísticas foram realizadas usando SPSS para a versão 21.0 do Windows (SPSS Inc., Chicago, IL, USA).

resultados

3, 1. Características iniciais dos doentes

houve 255 doentes (141 do sexo masculino, idade mediana no diagnóstico de UC 35 anos ) com um diagnóstico de UC aos quais foi receitado AZA em qualquer momento até novembro de 2012 e que foram incluídos no estudo. As características demográficas e clínicas dos doentes são apresentadas na Tabela 1.Houve 57 doentes (22, 4%) cujo índice de apresentação foi de um episódio agudo e grave de UC, definidos como sintomas que requerem internação hospitalar e que necessitam de glucocorticosteróides intravenosos. Trinta e um (12, 2%) doentes apresentaram doença limitada ao recto (E1), 113 (44.3%) tinham doença distal à flexura esplênica (E2), e 111 (43, 5%) tinham doença estendendo-se proximal à flexura esplênica (E3). A azatioprina foi iniciada com uma idade média de 42 anos (IQR 29-53 anos) num tempo médio de 24 meses (IQR 8-84 meses) após um diagnóstico de UC. Os medicamentos concomitantes são detalhados na Tabela 1. A dose média de AZA no início foi de 1, 7 mg/kg/dia. A duração mediana do tratamento com AZA em todos os doentes foi de 30 meses (IQR 7-64, 8 meses), com uma dose média de AZA no último ponto de seguimento de 1, 85 mg/kg/dia. Os níveis de TPMT foram verificados em 232 doentes (91, 0%). Dezoito (7, 1%) doentes tinham deficiência de TPMT heterozigótica.

3.2. Resposta ao tratamento aos 4 meses

duzentos e sete (81, 2%) dos 255 doentes permaneceram em tratamento com AZA aos 4 meses (Figura 1). Destes, 71 (34,3%) passaram a receber a droga por >5 anos, e 136 (65,7%) por ≤5 anos. Destes 207 doentes, 163 (63, 9%) foram considerados como tendo atingido uma resposta clínica. Apenas dois dos 48 doentes que tinham descontinuado o AZA aos 4 meses foram considerados não-respondedores. 46 (18.0%) os doentes apresentaram efeitos adversos que resultaram na cessação do AZA (Tabela 2).

a idade mediana no diagnóstico nos respondedores foi de 35 anos (IQR 24-46 anos) em comparação com 28, 5 anos (IQR 20-41 anos) nos não respondedores (p = 0, 03). Não-receptivos tinham mais probabilidade de ser do sexo masculino (72.7% versus de 52,1%, p = 0,02) e para a doença estendendo proximal à flexura esplênica (56.8% versus 39.9%, p = 0,04). A seguir a análise univariada, houve tendências para o género feminino (OU de 0,41 para o sexo masculino versus feminino; 99% CI 0.16–1.07), maior de idade no momento do diagnóstico (OU 1.03 por ano; 99% CI 1.00–1.06), com peso mais baixo (OU de 0,98 por kg; 99% CI 0.96–1.01), e tratamento com o tópico 5-ASAs (OU 3.17 para os usuários versus não-usuários; 99% CI 0.76–13.3) prever a probabilidade de resposta em 4 meses (Tabela 3). No entanto, após análise multivariada, apenas a tendência para o peso permaneceu (ou 0, 97; 99% IC 0, 94–1, 01).

3.3. Sustentado benefício clínico no último ponto de follow-up

houve 164 (64.3%) dos 255 pacientes que ainda estavam recebendo AZA no último ponto do acompanhamento, dos quais 154 (60.4%) foram considerados por ter conseguido sustentado benefício clínico (Figura 2). Entre os 44 doentes que não responderam ao AZA aos 4 meses, mas que continuaram o medicamento, 28 (63, 6%) continuaram a obter benefícios clínicos sustentados. A mediana da idade no diagnóstico dos doentes que atingiram benefício clínico sustentado foi de 35 anos (IQR 25-46 anos), em comparação com 21, 5 anos (IQR 16-33 anos) nos doentes que não atingiram (p = 0, 007). Aqueles que não atingem sustentado benefício clínico eram mais propensos a ter doença que se estendeu proximal à flexura esplênica, embora esta não foi estatisticamente significativa (60.0% versus de 47,6%, p = 0,25). A idade mais elevada no diagnóstico foi o único indicador do benefício clínico sustentado após análise univariada (ou 1, 03 por ano; 99% IC 1, 00–1, 07) (Tabela 4). Não houve preditores estatisticamente significantes após análise multivariada. Dos 71 doentes que receberam o fármaco durante >5 anos, considerou-se que 61 (85, 9%) obtiveram um benefício clínico sustentado. Na Figura 3 é fornecida uma análise Kaplan–Meier da proporção de indivíduos com benefício clínico sustentado até 120 meses.

3.4. Necessidade de escalonamento de terapia

Cinquenta (19.6%) dos 255 pacientes necessitaram de um curso de oral glucocorticosteróides durante AZA terapia, 27 (10.6%) necessitavam de dois cursos, e 26 (10.2%) com três ou mais cursos. Vinte e seis (10, 2%) doentes foram internados no hospital devido a uma erupção de UC que requereu glucocorticosteróides intravenosos, 20 (7.8%) exigiram o aumento da terapêutica biológica e 21 (8, 2%) foram submetidos a colectomia durante o acompanhamento. No total, 50 (19, 6%) doentes apresentaram um ou mais destes três parâmetros de avaliação final. 71, que havia recebido a droga para >5 anos, 11 (15.5%) foram para o hospital a qualquer momento durante o follow-up com um toque de UC exigindo intravenosa de glucocorticosteróides, mas apenas dois (2.8%) necessário para escalar para uma terapia biológica e apenas um (1.4%) requerido uma colectomia. Doze (16, 9%) doentes apresentaram um ou mais destes três parâmetros de avaliação final.

3.5. Resultados após cessação voluntária do AZA

sete doentes interromperam o AZA voluntariamente porque se sentiram clinicamente bem. Seis destes doentes permaneceram bem e foram considerados como tendo permanecido em remissão clínica no último ponto de seguimento. A duração média do tratamento com AZA antes da interrupção foi de 57, 6 meses (intervalo de 10-108 meses). Um doente teve uma recaída após a cessação do AZA após 40 meses de tratamento e reiniciou subsequentemente o AZA.

3.6. Resultados adversos

um total de 74 (29, 0%) doentes apresentaram acontecimentos adversos que resultaram na cessação da AZA. Em 46 (18, 0%) doentes, estes ocorreram nos 4 meses seguintes ao início do tratamento com AZA (Tabela 2). O mais comumente ocorrem os eventos adversos foram myelotoxicity (7.1%), com um caso, resultando em sepse e a internação hospitalar, dentro de 1 mês de início de AZA, hepatotoxicidade (5.5%), doença do tipo gripal (5.1%), e perturbações gastrointestinais, predominantemente, náuseas ou vómitos (4.7%). Houve três casos de cancro de pele não-melanoma (1,2%). Dois destes doentes continuaram a terapêutica com AZA após a excisão cirúrgica do cancro. A duração média do tratamento com AZA nos casos de cancro de pele não melanoma foi de 83 meses. Houve um caso de cancro da mama, tumor cerebral e cancro colorectal.

entre os 28 doentes com resultados adversos que resultaram na cessação da AZA 4 meses após o início, três ocorreram em doentes a receber AZA durante > 5 anos (um caso de hepatotoxicidade, neutropenia e cancro da pele não melanoma). Os restantes 25 casos ocorreram em doentes a receber AZA durante ≤5 anos.

discussão

este estudo relatou a eficácia a curto e longo prazo, bem como a segurança do AZA, e avaliou os indicadores de resposta e benefício clínico sustentado numa coorte de 255 doentes com UC tratados num grande hospital universitário no Reino Unido. Também avaliamos estes parâmetros nos indivíduos que receberam a droga durante > 5 anos. Quase dois terços dos doentes que permaneceram com AZA aos 4 meses atingiram uma resposta clínica, e no último ponto de seguimento, 60% foram considerados como tendo atingido um benefício clínico sustentado. Fomos incapazes de identificar qualquer preditor de resposta ou benefício clínico sustentado com AZA, além de uma tendência para menor peso. A azatioprina também permaneceu eficaz a longo prazo, sem diferença significativa no benefício clínico sustentado entre aqueles que receberam AZA por >5 anos e aqueles que receberam AZA por ≤5 anos. Cerca de 30% dos doentes interromperam o medicamento devido a acontecimentos adversos intoleráveis. Quase 20% dos pacientes experimentaram um ou mais dos três parâmetros mais rigorosos de internação hospitalar relacionada com a UC, a necessidade de escalada para terapia biológica ou a necessidade de colectomia.

as dosagens deste estudo incluem o número de doentes tratados, tornando este um dos maiores estudos de um único centro para avaliar a eficácia e segurança do AZA na UC. Além disso, este é um dos poucos estudos para avaliar o efeito do tratamento AZA além de 5 anos na história natural da doença. As limitações do estudo incluem a natureza retrospectiva da recolha de dados, na medida em que utilizou a avaliação global do médico para avaliar a resposta clínica aos 4 meses e o benefício clínico sustentado no último ponto de seguimento, em vez de uma ferramenta de avaliação mais precisa, como o sistema de pontuação Mayo para a avaliação da actividade da colite ulcerativa. No entanto, nosso estudo também examinou uma série de endpoints mais difíceis, incluindo o efeito de AZA na necessidade de hospitalização relacionada com UC, escalada para terapia biológica, e a necessidade de colectomia.

a taxa de benefício clínico sustentado que observamos está de acordo com outro estudo retrospectivo de 346 doentes com UC tratados com AZA realizados no Reino Unido, que relataram uma taxa de remissão de 58%.No entanto, foram notificadas diferenças consideráveis de eficácia noutros estudos, variando de aproximadamente 40% a 95%. Esta disparidade pode ser explicada em parte pelo número comparativamente pequeno de participantes na maioria dos estudos, bem como inconsistências nos critérios utilizados para definir a resposta clínica ou remissão.20-23 uma meta-análise de 30 estudos não controlados (n = 1632) e sete estudos controlados (N = 213) avaliou a eficácia do uso de tiopurina na UC.As taxas combinadas de indução e manutenção da remissão foram de 65% e 76%, respectivamente, para os estudos não controlados e de 73% e 60%, respectivamente, para os estudos controlados. Isto está, de um modo geral, de acordo com os resultados do nosso próprio estudo. No entanto, como os autores desta meta-análise reconheceram, houve uma heterogeneidade significativa entre os estudos, com limitações que incluíram o pequeno número de participantes e a duração relativamente curta dos estudos individuais, evidenciando a incerteza nos dados disponíveis.

sessenta e quatro doentes receberam AZA durante > 5 anos, o que faz deste um dos maiores grupos em que foram examinados os resultados a longo prazo de doentes com UC em tratamento com AZA. Nosso estudo mostra um benefício clínico sustentado de > 85% nos pacientes que ainda recebem AZA além de 5 anos, com apenas dois destes pacientes necessitando escalar para uma terapia biológica e apenas um necessitando de colectomia. Estes dados sugerem que o AZA é eficaz na manutenção da remissão clínica a longo prazo. Isto está de acordo com outros estudos que relataram a eficácia a longo prazo do AZA na UC. Num estudo realizado por Fraser et al., 19 62% dos pacientes ainda em tratamento com AZA aos 5 anos permaneceram em remissão clínica. Este aumento aumentou para aproximadamente 81% se os doentes que sofreram apenas recidivas de curto prazo fossem incluídos. Em um estudo multicêntrico Europeu de 358 UC pacientes que relataram sobre os glucocorticosteróides poupadores de efeito de longo prazo AZA terapia, houve uma redução da mediana da dose de prednisolona por mês, a partir 63mg durante os primeiros 4 anos de tratamento para uma mediana de dose de 0mg por mês ao estender AZA terapia para além dos 4 anos.25

os acontecimentos adversos que resultaram na cessação da AZA ocorreram em 29% dos doentes, o que está de acordo com outros estudos publicados.19,25-29 mais de 60% destes ocorreram dentro de 4 meses após o início da AZA, sugerindo que a AZA é provavelmente bem tolerada para além deste período. As causas mais comuns de cessação do AZA no último ponto de seguimento foram mielotoxicidade e hepatotoxicidade, enfatizando a necessidade de monitorização regular das análises ao sangue em doentes em tratamento a longo prazo com AZA. Tranquilamente, não houve casos de mortalidade relacionada com o fármaco e houve apenas um caso de septicemia neutropénica. A azatioprina também pareceu ser bem tolerada a longo prazo, com apenas três dos eventos adversos resultando na cessação da AZA ocorrendo após 5 anos de terapêutica com AZA. Parte da explicação para a boa tolerabilidade do AZA que observamos em nossa coorte pode ser o fato de que medimos os níveis de TPMT em >90% de nossos pacientes, e portanto a incidência de neutropenia foi minimizada. Na altura deste estudo, a nossa unidade não tinha acesso ao teste do metabolito tiopurina. Os dados sugerem que a utilização de tiopurina melhora a eficácia e reduz a toxicidade induzida pela tiopurina.A introdução deste teste pode, portanto, resultar em uma abordagem mais individualizada da terapia AZA e pode melhorar a eficácia e reduzir a toxicidade.

Em conclusão, estabelecemos que AZA foi um tratamento seguro e eficaz, em uma coorte de pacientes com UC, dos quais três quartos se tinha tornado um dependente ou resistentes ao glucocorticosteróides, com <20% de todos os pacientes que começou a droga progredindo para concretos como a necessidade de UC relacionadas com a hospitalização, o escalonamento de terapia biológica, ou a necessidade de colectomia em qualquer ponto após o início da AZA terapia. Além disso, a terapêutica com AZA durante >5 anos foi bem tolerada e resultou em benefício clínico sustentado a longo prazo, com baixas taxas de escalonamento do tratamento e colectomia.

Financiamento

Nenhuma.

Declaração de conflito de interesses

Dr. PJ Hamlin tem servido em conselhos consultivos para a farmacêutica Schering-Plough / MSD. O Dr. AC Ford recebeu os honorários dos oradores da MSD e da Shire Pharmaceuticals.

Declaração de autoria

SA, TC e RS recolheram os dados para o estudo. SA e RS analisaram os dados e RS escreveram o primeiro rascunho do manuscrito. RS, PJH e ACF editaram rascunhos subsequentes. O RS é garante e aprovou a versão final do manuscrito.