最近の研究では、神経発達疾患のメカニズムと環境神経毒性との間にいくつかの類似点が明示的に描かれている。 実際、この文献は、神経細胞死をもたらす相互に関連する経路についての十分な証拠を提供する。 このような衰弱状態の早期介入と予防のための課題は、リスクのある集団における侮辱の無症状の検出とプロセスに関与する特定の神経標的を定 この文脈では、動物モデルの実験的研究は、特定の神経発達疾患および臨床バイオマーカーの同定と管理に地域および細胞の脆弱性の決定に関して貴重なデータを提供することができます。
酸化ストレスマーカー
本研究の知見は、PA処理ラットの脳ホモジネートにおけるカタラーゼ、GSHおよびGPXの減少とともに、酸化ストレスの有意なマーカーであるMDの有意な増加を明らかにし、自閉症の病因における酸化ストレスの役割を裏付ける（表1）。 この後者の発見は、赤血球リポキシドは、年齢が一致したコントロールよりも自閉症の子供の間で倍高いが、GSH、GPXおよびカタラーゼが有意に低いことを報
Zoroglu et al. 2004年、抗酸化物質の減少は生産の低下または消費の増加に起因し、自閉症の脳の酸化剤に対するより大きな脆弱性を示唆している。 この知見は、自閉症児の小脳および側頭皮質における脂質ヒドロペルオキシドレベルの有意な増加を報告した脳領域に関する最近の研究とも一致している。 同様の結果が、Ｍａｃｆａｂｅらの動物モデルについても記録された。 ＰＡを脳内投与したラットにおいて，脂質過酸化物の上昇とＧＳＨレベルの低下，ＧＰＸおよびＧＲＸ活性，典型的な認知障害，反復行動，物体指向行動および社会行動とともに示した。
その結果、エネルギー代謝に関連する二つの酵素であるCKの増加とLDHの減少も明らかになった（表2）。 これらの結果は、Al-Mosalimらによる以前の研究の知見に沿ったものである。 これは、年齢適合対照と比較して、サウジアラビアの自閉症児の血漿中の乳酸およびCK活性の上昇とともに、赤血球中のATPレベルの低下を報告した。 さらに、本研究で観察された脳CKの活性化は、Na+/K+ATPaseおよびCa2+/Mg2+ATPaseの活性の有意な増加と、自閉症の被験者の脳の異なる領域におけるミトコンドリア電子輸送鎖（ETC）複合体の発現の顕著な減少と容易に関連している可能性があり、自閉症における異常なエネルギー回路機能へのこれらの酵素の寄与を示唆している。
脂質プロファイルマーカー
人間の脳の構造、機能、精神的健康に関するn-3多価不飽和脂肪酸（PUFA）ドコサヘキサン酸（DHA）および前駆体エイコサペンタエン酸（EPA）の潜在的な役割に関する最近の研究への関心が高まっている。 DHAは、脳膜リン脂質中で最も豊富なPUFAであり、これは、膜流動性および関連する代謝および神経活動におけるその役割を示している。 実際、DHAは神経シナプス、神経伝達物質のシグナリングの場所に特に集中しています。 オメガ6PUFAアラキドン酸（AA）は脳にも豊富で、脳の構造と機能における重要な役割を反映しています。 同様に、AAの前駆物質、ガンマリノレン酸(yLA)およびn-3DHAの前駆物質EPAは炎症抑制、反thrombotic、およびvasodilatory特性があるエイコサノイドの統合によって頭脳の作用 本研究に関する限りでは、知見は、ラットの治療群と未処理群の両方の脳ホモジネートにおける短鎖脂肪酸と長鎖（LC）-PUFAとしてのPAと酢酸のレベルとの間に類似した相関を示した（表3）。 Ｐ ａおよび酢酸は有意に上昇したが，ＬＣ-ＰＵＦＡは未処理対照と比較してＰ ａ処理ラットの脳ホモジネートで有意に減少した。 この観察に基づいて、ほとんどのLC-PUFAレベルのために記録された枯渇は、おそらく自閉症患者の脳機能障害に起因する可能性があり、LC-PUFAによる食餌療法の補給が自閉症に関連する小児行動および学習困難の管理に役立つ可能性があることを示唆している。
さらに、脳は少数の脂肪酸しか合成できないと報告されていることが多く、ほとんどの脂肪酸が血液を介して脳に通過しなければならないことを考えると、この点で得られたデータは自閉症と容易に関連している可能性がある。 実際には、El-Ansary et al. 自閉症患者の血漿中の低PAの発生と脳内のPAレベルの上昇に関連するもっともらしいリンクが以前に提供されていました。 彼らは、より低い血漿PAは、血液から脳への流入率が高いことに起因していた。 実際、他の脂肪酸と比較されて、プロピオン酸塩は43.53の頭脳の通風管の索引および2.03の低いKmの価値とBBBを交差させるために前に報告されました。 Kmが低いほど、基質に対するトランスポーターの親和性が高いので、43.53％の取り込み指数と2.03のKm値は、処理されたラットの脳ホモジネートにおけるPAの上昇を説明することができる脳細胞へのプロピオン酸塩の浸透を容易にするのに十分である。 実際、ラットへのＰＡの脳室内投与から得られたデータは、Ｍａｃｆａｂｅらの動物モデルに提示されたものなど、Ｍａｃｆａｂｅらの脳室内投与から得られたデータは、Ｍａｃｆａｂｅらの動物モデルに ラットにおけるヒトＡＳＤに関連する多くの態様をモデル化する手段を提供することができる。 一方、PAを経口投与した動物モデル研究から生成されたデータは、自閉症の病因における腸から脳への経路の重要性の証拠を提供し、自閉症の治療と予防のための実行可能な医薬品および/または栄養アプローチの開発のための新たな機会を開く可能性がある。
不飽和脂肪酸（ホスファチジルエタノールアミン（PE）、ホスファチジルセリン（PS）、ホスファチジルコリン（PC））が豊富なリン脂質は、脳の正常な神経機能に必須であることがしばしば報告されている。 実際、神経変性は、以前は脳内のリン脂質の異常な代謝に起因していた。 赤血球膜リン脂質の組成はまた、脳リン脂質組成と相関し、神経疾患のための潜在的に有用なマーカーであることが示されている。 本研究で調査したリン脂質、すなわちPE、PS、およびPCは、未処理の対照群のものよりもPA処理ラットの脳ホモジネートで有意に低かった（表4）。 これは、自閉症の病態生理において重要な役割を果たすことがしばしば報告されている二つのメカニズム、特に酸化ストレスと炎症反応に関連する自閉症の特徴の数に起因する可能性がある。 この結果は、Pandeyらによって以前に報告された知見と一致している。 PCなどのオメガ6リン脂質は、神経細胞株SH-SY5YにおけるTNFaおよびH2O2誘導性マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）の阻害を介して抗炎症 PA処理ラットの脳ホモジネートにおける脳PE、PC、およびPSの有意な枯渇は、El-Ansaryらによって最近報告された知見と一致している。 whoは、自閉症患者の血漿中のリン脂質に関して、年齢適合対照と比較して同様の枯渇を説明した。 脳のリン脂質のこれらの枯渇だけでなく、自閉症の病因におけるPA神経毒性の示唆された貢献は、また、以前に自閉症の基礎となる生物学的成分とし
神経炎症関連マーカー
文献のいくつかの報告は、環境および、おそらく子宮内および自己免疫危険因子またはCNS限局性炎症の組み合わせがASDの病因に寄与する可能性があることを示唆している。 本研究の知見は、ＰＡ処理ラットの脳ホモジネートにおけるＩＬ−６、Ｔｎｆ Α、およびＩｆｎ Γの上昇を明確に示す（表５）。 これは、自閉症の病因への環境因子および腸内細菌の代謝産物としてのPA神経毒性の寄与を支持することができ、自閉症の脳サイトカインに関連するいくつかの臨床研究で報告された知見に沿ったものである。 Li et al. 例えば、脳（大脳皮質）抽出物中のサイトカインレベルを測定するためのフローサイトメトリー法（多重ビーズ分析）を開発した。 彼らは、炎症性サイトカイン（TNFa、IL-6、および顆粒球マクロファージコロニー刺激因子）、Th1サイトカイン（IFNy）、およびケモカイン（IL-8）が有意に自閉症の特徴の病因にPAの保存された機能を示唆することができるコントロールのものと比較してASD患者の脳で増加したことを示した。 Ashoodらによる最近の研究。 自閉症以外の発達障害児や発達障害児と比較して、自閉症児はコミュニケーション障害や異常行動に関連するサイトカインレベルの増加が認められたことが報告されている。 同様に、ＰＡが経口投与されたラット群について記録された神経炎症は、Ｍａｃｆａｂｅらによる最近の研究の知見と一致する。 脳室内Ｐ ａ注入ラットからの脳組織の免疫組織化学的分析により，顕著な反応性アストログリア症と活性化ミクログリアを示し，生来の神経炎症反応の証拠を提供した。
神経伝達関連マーカー
複数の証拠から、Gaba作動系が自閉症者の脳内で破壊され、ネットワーク内の阻害が変化したことが感情表現を知覚する能力に影響を及ぼす可能性があることが示唆されている。 実際には、本研究の知見は、PA処理ラットの脳ホモジネートにおけるGABA、セロトニン、およびドーパミンレベルの著しい減少を明らかにした。 脳のセロトニンとドーパミンについて記録された減少は、実際には、成田らによる以前の研究とは一致していない。 サリドマイドとバルプロ酸を二つの潜在的な自閉症誘発催奇形性物質として投与したラットの海馬セロトニンと前頭皮質ドーパミンレベルの増加を報告した。 この不一致は、年齢に関連した違いに起因する可能性があります。 実際には、成田らの作品で動物たちが。 胚の日（E）2、E4、E7、E9、およびE11にこれらの二つの催奇形性物質を与えられた、本研究は21日齢のラットの子犬で実験した。 Azmitiaらの研究のように、自閉症患者におけるセロトニントランスポーター結合またはトリプトファン保持に関するいくつかのイメージング研究でも同様の減少が以前に報告されていた。 自閉症患者の脳セロトニン系の減少を報告し、5-ヒドロキシトリプトファン（5-HT）軸索（5-htトランスポーターに免疫反応性）の死後の脳組織の増加のための免疫細胞化学的証拠を提供した2.8-29歳の自閉症ドナーから健康なコントロールと比較して撮影した。 自閉症ドナー八歳以上では、ジストロフィー5-HT軸索のいくつかのタイプは、終端フィールドで検出されました。 冬他 また、出生前のウイルス感染後のセロトニンとドーパミンの同様の減少を報告しており、統合失調症および自閉症の患者に起こる混乱を潜在的にモデル化している。
ドーパミンに関する本研究で記録された減少は、Garnierらの以前の研究と一致している。 自閉症児におけるドーパミンヒドロキシラーゼおよびホモバニリン酸（ＨＶＡ）の上昇を登録し，自閉症症状の産生におけるドーパミン機能障害の関与を報告した。 最後に、アドレナリンおよびノルアドレナリンの観察された減少は頭脳の正常な機能のための重大な神経伝達物質としてドーパミンの記録された減少に、一貫して、両方の前駆物質として役立ちます。
プロアポトーシス関連マーカー
表7は、コントロールと比較してPA処理ラットの脳ホモジネートにおけるストレス誘発タンパク質としてカスパーゼ-3、プロアポトーシスマーカー、およびHSP70のレベルの上昇を示しています。 カスパーゼ−３の同様の増加が、最近、Ｏｌｃｚａｋらによって報告されている。 whoは、自閉症の病因に関与する水銀化合物であるチメロサールの神経毒性効果として、ラット脳の発達におけるカスパーゼ-3の増加の証拠を提供した。 この上昇は、ミトコンドリアの機能不全、BBBの破壊、および/またはpaの神経毒性マーカーであるアポトーシスに起因する可能性があります。 Stao et al. BBBの中断が頻繁に高められたHSP70表現およびapoptosisに先行している早いでき事であることを報告しました。 彼らは、3-ニトロプロピオン酸が内皮細胞に損傷を与え、血管原性浮腫およびアポトーシスを引き起こすと推測している。 本研究の知見は、尾の長さ、尾モーメント（彗星DNAアッセイ）、および未処理のコントロール（表7と図1）と比較してPA処理ラットにおけるDNA断片化の非常に有意な増加の証拠を与え、そのような憶測を裏付けるように見える。
402のピアソンの32の測定されたパラメータ間の相関のうち、酸化ストレスのマーカーとしてのMD、PA神経毒性の主要なメカニズム、および他のパラメータとの間の有意な相関を表すもののみが図2および3に示されている。 脳Ｍ Ｄと短鎖脂肪酸（Ｐ Ａおよび酢酸）、炎症前マーカー（Ｔｎｆ Α、Ｉｎｆｙ、ＩＬ−６およびＨＳＰ７ ０）およびアポトーシス前マーカー（カスパーゼ３、ＤＮＡ尾長および瞬間）との間に正の関連があるこ 負の相関は、MDとGPX、GSH、長鎖脂肪酸および神経伝達物質（GABA、5-HT、ドーパミン、アドレナリンおよびnor-アドレナリン）の間で観察された。 これは，自閉症において病因的および臨床的意義を発揮することが最近報告されている酸化ストレスの増加が，ＰＡ神経毒性の最も重要なメカニズムであることを示唆している。研究された32個のパラメータのうち、ROC分析によって測定された非常に高い感度および特異性（>80％）を示すのは11個のみである（データは示されていない）。 （0.688-1）のAUC値は、PA神経毒性のマーカーとしてこれらのパラメータ（表8に記載されている）を示唆するために統計的に満足できるものである。
全体として、本研究の被験者と同様に、経口投与されたPAラットにおける自閉症の特徴の示唆された病因は、Ossenkopp et al. これは、PAの500mg/kgの腹腔内投与は、二つの自閉症行動としてラットにおける条件付き味回避と条件付き場所回避の両方を生成することができるこ さらに、ラットの脳の発達中にPAの保存された神経毒性効果のための十分な証拠を提供し、この腸内細菌毒素と商品化された食品添加物は、自閉症が増加している驚くべき速度に貢献している可能性がある重要なエピジェネティックなコンポーネントと考えることができることを示唆している。 さらに、本研究で使用された経口投与されたPAは、腸から脳への軸と自閉症の病因との間の接続を指し、順番に、これらのリンクが自閉症の治療と予防のための医薬品および/または栄養的アプローチのために提供する可能性のある有望な機会を指す可能性がある。