近年、腫瘍溶解症候群(TLS)は、典型的には細胞毒性療法に関連する腫瘍学的緊急事態であり、癌タイプのスペクトルにわたって見られる可能性が高くなっている。 以前は主にBurkittリンパ腫や急性リンパ芽球性白血病（ALL）などの血液悪性腫瘍のリスクとみなされていましたが、tlsは現在、固形腫瘍を含むTLSと関連すること このパターンの変化は、より広い範囲の悪性腫瘍に対する有効な細胞毒性療法の利用可能性、およびTLSを適切に予防するための予防療法の不十分な使 医療提供者は、新しい化学療法モダリティに関連するTLSリスクに関する懸念を表明しているが、TLSのリスクがある患者の広範なスペクトルにおいて、TLS 患者の治療にますます強力な化学療法剤が使用されているため、患者が発生のリスクを低減するために適切な治療を受けることができるように、 本稿では、現在の臨床環境における疾患の性質の変化を反映したTLS予防の進化する知識に関連するいくつかの重要な分野と、TLSの理解に重要ないくつかの頻繁に見落とされている問題を探求します。 さらに、TLSのリスク評価と管理に対する現在および変更されているアプローチをレビューします。
TLSの定義
TLSは、腫瘍細胞の細胞成分が溶解後、典型的には化学療法または放射線療法の後に血液中に放出されるときに発生します。 それは、高尿酸血症、高カリウム血症、高リン血症、および低カルシウム血症を特徴とし、身体の恒常性機構を過剰にし、これらの物質の正常な排泄能力を圧倒する因子である。 これは、急性腎不全および電解質異常による心停止を含むTLSの様々な症状を引き起こす。 典型的には、ＴＬＳを生じる悪性腫瘍は、高い増殖率および／または大きな腫瘍負担を有するものであり、例えば、リンパ腫および急性白血病である。 さらに、メラノーマが化学療法に特に敏感である患者もまた、TLSを経験する可能性がより高い。 自発的なTLS、すなわち細胞傷害性療法がない場合に起こるTLSは、TLSのリスクがある悪性腫瘍患者のもう一つの懸念であり、TLSに適した同じ危険因子と予防措置の多くは自発的なTLSにも適用される。＜2749＞＜4305＞TLSの標準定義は、臨床TLS（CTLS）と実験室TLS（LTLS）の2つの別々の定義で構成され、2004年にCairo&Bishopによって標準化され、1993年にHande&Garrowによって以前の定義に基づ 2011年、Howard et al. カイロ&ビショップの定義の改訂を提案しました。 LTLSの修正されたHowardの定義は、治療開始前3日以内および治療開始後7日以内に同時に起こる以下の代謝異常の≥2である：高尿酸血症（>8.0mg/dl）、高カリウム血症（>6.0mg/dl）、高カリウム血症（>8.0mg/dl）、高カリウム血症（>8.0mg/dl）。0mmol/リットル)、高リン血症(>4.5mg/dl)、および低カルシウム血症(補正されたCa<7.0mg/dl、イオン化されたCa<1.12mg/dl)。 CTLの修正されたHowardの定義は、検査室で定義されたTLSと同じであり、クレアチニンレベルの上昇、発作、心臓不整脈、または死亡を伴う。 さらに、症候性低カルシウム血症は診断的であると考えられる。
固形腫瘍におけるTLS
TLSは主に血液悪性腫瘍に現れると長い間想定されてきたが、固形腫瘍におけるTLSの症例報告は、過去十年間でますます一般的になってきている。 これらの報告の多様性は包括的に報告するには広すぎます;しかし、以下は様々なタイプの固形腫瘍におけるTLSの発生のいくつかの例です。
Mottらによる2006年の出版物。 乳がん患者と小細胞癌患者の三つの異なる患者におけるLTLSを報告した。 以前にドキソルビシンとドセタキセルで治療転移性乳癌を持つ47歳の女性は、フルオロウラシル（5FU）、エピルビシンとシクロホスファミド（FEC）で治療を開始した後、尿酸（UA）と乳酸デヒドロゲナーゼ（LDH）の増加に基づいて診断とTLSを開発しました。 彼女のLDHとUAは、化学療法の前に記録されていないが、治療の一日後に、それぞれ916IU/dL（正常範囲60—200）と10mg/dL（正常範囲2.4—7.9）に達した。 これらのレベルは2日目の夕方までにある程度減少し、UAレベルは正常化したが、LDHは正常範囲をはるかに上回っていた。 後者のケースでは、gemcitabineプラスシスプラチンが転移性疾患のために開始された後、最初に合併症なしにドセタキセルで治療乳癌を持つ44歳の女性は、TLSを開 患者の実験室値は、上昇したLDH、リン、カリウム、UA、クレアチニン、およびカルボプラチンとエトポシドの4日後にカルシウムの減少のために有意であった。 また、カルボプラチンとエトポシドの4日後に上昇したUA、血清カリウム、リン、およびカルシウムの減少を開発した小細胞癌と76歳の女性が報告されました。
非小細胞肺癌（NSCLC）（扁平上皮癌および腺癌の両方）におけるTLSは、ドセタキセル、ゾレドロン酸、放射線療法による治療後、および少なくとも一つの症例で自 高ビリルビン血症とトランスアミノ炎を引き起こす肝metastasesにより化学療法が除外されていた転移性結腸癌の患者は，モノクローナル抗体セツキシマブによる治療を受けた。 腎機能は18時間後に悪化し、患者はUA、リン、カリウム、およびCTLSと一致するカルシウムの低下を経験した。
チロシンキナーゼ阻害剤であるソラフェニブで治療された肝細胞癌の33歳の患者に激しい腫瘍溶解（TLSの診断ではないが）が見られた。 実験室での研究では、治療前のベースラインと比較して、彼のカリウムは増加し、カルシウムは減少したが、クレアチニンとリンはほぼ変わらず、彼のUAは減少していた。
原発性後腹膜軟部組織肉腫を有する44歳の患者は、化学感受性アッセイの後、シスプラチン、アドリアマイシン、およびダカルバジンの併用化学療法レジメンを与えられた悪性腫瘍は、これらの薬剤に敏感であることが明らかになった。 4日後、患者は動悸、呼吸困難、胸部圧迫感、乏尿を経験し、異常に高いクレアチニン、高尿酸血症、高リン酸血症、CTLSの診断用低カルシウム血症、急性腎不全を伴う。 CTLSはまたcarboplatinおよびpaclitaxelを受け取っていた再発子宮内膜癌の60歳の患者で報告されました。 両薬剤による治療を受けた四日後，呼吸困難，衰弱，疲労，代謝および電解質異常，ならびにＴＬＳと一致するＵ Ａ，カリウムおよびりん酸レベルを緊急治療室に提示した。
転移性黒色腫（MM）の治療に起因するTLSの症例報告も公開されています。 腹痛、嘔吐、および体重減少を有する56歳の患者は、2ヶ月間継続し、MMと診断され、高カルシウム血症のために静脈内ヒドロコルチゾンで治療された。 次の日までに、実験室の値はCTLSの発症を示した; ＨＹＤＲＯＣＯＲＴＩＳＯＮＥの中止とともにＴＬＳの治療は症状の解消をもたらした。 61歳の患者は、腹壁に母斑を提示し、側縁に拡張し、リンパ管に侵入する黒色腫と診断され、切除が行われました。 半年後、メラノーマは6の15リンパ節で発見され、MMは顆粒球マクロファージコロニー刺激因子の一サイクルで治療にもかかわらず拡大した。 シスプラチン、ビンブラスチン、およびダカルバジンの化学療法は、インターロイキン-2およびインターフェロン-αとともに開始された。 LDHは24時間以内に劇的に上昇しました。 3日目までにCTLS症状が現れ、翌日化学療法が中止された。
シスプラチン、ダカルバジン、インターフェロンで開始された転移性黒色腫を有する41歳の患者は、化学療法後2日目に乏尿を発症し、4日目までにCTLSの症状を発症し、その後まもなく急性腎不全を発症した。 新しい化学療法レジメンの潜在的なより大きな効力は、TLSのリスクの高まりと関連している可能性がある。
自発的TLS
「自発的TLS」という用語は、細胞傷害性治療を受けていない患者におけるTLSの発現を指す。 治療関連のＴＬＳと同様に、自発的ＴＬＳは、主に血液癌に限定されると考えられた。 これは大部分がそうであるが、固形腫瘍における自発的ＴＬＳの発生率が報告されている。 血液癌における自発的TLSの症例報告には、Burkittリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病、B細胞リンパ腫などの患者に発生する症例が含まれる。 自発性ＴＬＳが観察されている固形腫瘍には、乳癌、胃癌、生殖細胞腫瘍、消化管腺癌、扁平上皮肺癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌が含まれる。 高リン血症は、細胞毒性療法が行われたときに溶解中のリン酸放出が達成可能性が低いため、非自発的TLSよりも自発的ではあまり一般的ではない。
TLSリスク要因
リスク評価は、特に臨床医が利用できる非常に効果的な予防と治療の選択肢に照らして、TLSの管理にとって基本的なものです。 TLSの一般的な危険因子は一般的によく理解されていますが、特定の悪性腫瘍タイプの患者を、特定の疾患段階で、特定の疾患症状を伴う層化することは、 カイロ他 癌の種類だけでなく、化学療法の選択、腎機能の状態、および他の考慮事項の中で病期を含むいくつかの重要な要因に基づいてリスク推定を可能にす これらのモデルは、有益ではあるが、6つの別々のアルゴリズムを備えているため、臨床現場で実装するのが困難な場合がある。 Howard et al. リスク評価のための単一の単純化されたアルゴリズムを、推奨される治療法と一緒に開発しました（図1）。 WETZSTEINによって開発されたアルゴリズムを、TLSの管理に対する全体的なアプローチに適応させたものを図2に示します。
腫瘍溶解症候群の治療（TLS）層別化アルゴリズム]。
腫瘍溶解症候群（TLS）の管理のためのアルゴリズム、、]。 CMP、完全代謝パネル、EKG、心電図、G6PD、グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ、IV、静脈内、LDH、乳酸デヒドロゲナーゼ; ポー、口で。
腫瘍の大きさおよび拡大に関連するＴＬＳの危険因子には、かさばる腫瘍、広い転移性分散、および器官および／または骨髄の関与が含まれる。 ＴＬＳリスクは、細胞溶解の高い可能性が存在する場合、例えば、特定の細胞傷害性療法に対する高い増殖および腫瘍感受性の場合、および治療強度が特に高 患者の健康状態は、悪性関連因子を超えて、低血圧、脱水、酸性尿（低pHで結晶化するUAの傾向が大きいため）、乏尿、前癌性腎症、および腎毒性剤の以前の経験を含むTLSのリスクに影響を与える可能性がある。 UAレベルを上昇させる傾向がある薬物および他の化合物（表2）は、TLSの追加の危険因子である。
TLSの管理における考慮事項
TLSの管理において、いくつかの重要な考慮事項と特定のタスクが基本的にあります。 これらには、リスク評価、TLS予防のための流体管理、および予防およびTLS治療のための適切な薬物療法が含まれる。 さらに、rasburicase療法が適用されるところで、適切な適量量に関する進行中の議論および現在の知識および投薬へのアプローチ（例えば、重量ベースの投薬対平らな投薬）は考慮に入れられなければならない。
臨床経験は、TLSに対する適切な予防療法の提供が、リスクのある患者における成功した転帰と失敗した転帰の差である可能性があることを示唆している。 TLSの適切な管理は、癌患者のリスク評価、適切な場合には予防的治療、細胞傷害性治療を受けている患者の電解質モニタリング、および必要に応じて迅速な適切な治療介入を中心に行われるべきである。
流体管理はTLSの防止の鍵です。 これは、全身のUAおよびリン酸塩を処分する尿の流れを維持するために、水和および利尿の積極的な適用の両方を含む。 重炭酸ナトリウムによる尿アルカリ化は、尿酸排泄を増加させるためのTLS管理における標準的なアプローチであった。 しかしアルカリ化はカルシウム隣酸塩の容解性の減少と関連付けられ、従って可能性としてはhyperphosphatemia、扱うことを向けるものより深刻な状態の設定で問 TLS管理のための2008年のガイドラインでは、重炭酸ナトリウムはTLS管理には推奨されなくなっていると述べています。 この勧告の根拠は、アルカリ化はUA排泄を促進するが、キサンチンおよびヒポキサンチンの溶解度には比較的小さな影響を及ぼすということである。 TLS予防の礎石であるアロプリノールは、UAの形成を防ぐために使用されます。 これは、キサンチンをヒポキサンチンに変換する酵素（XO）をUAに阻害することによってUAの形成を減少させる。 XOの阻害は、キサンチンおよびヒポキサンチンのレベルの増加をもたらす。 したがって、キサンチンの結晶化、リン酸カルシウムの沈殿、ならびにアルカリ化に関連する代謝性アルカローシスの発生の危険性のために、TLSの予防のための重炭酸ナトリウムの日常的な使用の有用性は支持されていない。 一緒に取られて、カルシウム隣酸塩の沈殿物の危険と、またアルカリ化と関連付けられる新陳代謝のアルカリ症の危険は重炭酸ナトリウムの臨床実用性に挑戦する。 また、ラスブリカーゼで治療されている患者では、アルカリ化は急性腎不全の潜在的なリスクと関連しており、2008年のTLSガイドラインでは、ラスブリカーゼで治療された患者ではアルカリ化が禁忌であると考えている。
アロプリノールは、キサンチンおよびヒポキサンチンのUAへの変換を減少させるためにTLS管理に一般的に使用されており、非常に効果的であるプロセスである。 しかし、アロプリノールは治療前に形成されるUAを減少させるのに効果がなく、有効性までの時間が遅くなると、急性腎不全患者の化学療法を遅らせるか、化学療法の用量を減らすことが必要になる可能性がある。 溶解度が低いため、アロプリノールは、キサンチンおよびヒポキサンチンの全身レベルを増加させることによって、閉塞性尿路障害を促進することもで プリンベースの化学療法薬のクリアランスの減少は、これらの化学療法薬の用量の減少を必要とする可能性があるアロプリノールの追加の特徴である。
ラスブリカーゼ、最初の組換え尿溶解剤は、急速に既存のUAを排除することにより、UAレベルを減少させます。 UAを減らすことのrasburicaseの効力は非常に溶け、人間の患者の悪影響と関連付けられないアラントインにUAの酵素の低下を含みます。 研究者らは、rasburicaseが白血病またはリンパ腫患者の高尿酸血症の予防または治療に安全かつ効果的であることを実証している。 Rasburicaseは血しょうUAの腫瘍の換散そしてそれに続く上昇で起因すると期待される抗癌性療法を受け取っている白血病、リンパ腫および固体腫瘍の敵 RasburicaseはTLSの危険度が高い患者のための第一選択療法として推薦され、ヨーロッパで中間危険の大人の患者を扱うのにまた使用されています。
ラスブリカーゼはグルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ（G6PD）欠乏症の患者には溶血のリスクが高いため禁忌であることに注意する必要があります。 G6PD欠乏症を有する可能性がより高い患者には、アフリカ系アメリカ人および地中海系および東南アジア系の一部の人々が含まれる。
ラスブリカーゼをアロプリノールと順次組み合わせて使用することの潜在的な利点は、血液悪性腫瘍を有する275人の患者がアロプリノール（300mg/d）またはラスブリカーゼ（0.20mg/kg/d）またはその両方を5日間にわたって無作為化したオープンラベル第III相試験で検討された。 順次組み合わせ群は、1日目から3日目にラスブリカーゼを受け、3日目から5日目にアロプリノールを受け、3日目に重複した。 血清UAに関する応答率は、ラスブリカーゼのみで治療された人のための87％、組み合わせで治療された人のための78％、およびアロプリノール単独療法のための66％ ラスブリカーゼはアロプリノール（P=0.001）よりも有意に効果的であったが、組み合わせはアロプリノール単独（P=0.06）よりも統計的に有意な優位性に達しなかった。 同様の結果は、TLSのリスクが高い患者のサブグループおよびベースラインで高尿酸血症を有する患者において観察された。 治療関連のAEsはまれであり、治療群間で類似していた。 単独療法群のそれぞれの二つの被験者は急性腎不全（各グループの2％）を経験したが、併用療法群の5人の被験者（5％）は急性腎不全を経験した。
ラスブリカーゼの投与
ラスブリカーゼの投与の理想的な方法は、いくつかの議論の領域であり、一度だけの投与は、固定または体重ベースの用量のいずれかであり、体重ベースの多用量療法よりも多くの人に好まれている。 確かに、FDAの0の投薬勧告にもかかわらず。2mg/kg/d5日間まで、米国のほとんどのrasburicaseの予防的な処置は3mgから7.5mgの日刊新聞の平らな線量を用います。 一連の小規模な研究では、TLS患者またはTLSのリスクが高い患者のUAを減少させる際のラスブリカーゼの単一の固定または重量ベースの用量の有効性が実証されている。 これらの研究で使用された固定用量は、3mg、6mg、および7.5mgであった。 体重ベースの投与量は、0.15または0.05mg/kgであった。 2006年からのレトロスペクティブレビューは、化学療法または造血幹細胞移植を受けていた血液悪性腫瘍を有する43人の患者に与えられたラスブリカーゼの固定3mg用量の有効性を検討した。 研究のすべての被験者は高尿酸血症であり、15人の患者はTLSを示唆する実験室値を有し、残りはTLSのリスクが高かった。 患者には、ua形成を抑制するために、”必要に応じて”アロプリノールを与えた。 ほとんどの患者は最初の24時間以内にUAの有意な低下を経験し、6人の被験者はラスブリカーゼの追加用量を必要とした：2人は1を受けた。5mgの第二用量および4は3mgの第二用量を受けた。 48時間以内に、UAはすべての患者で正常化し、三回目の投与を必要としなかった。
2009年のレトロスペクティブレビューでは、21人のがん患者におけるラスブリカーゼ療法に対する体重ベースのアプローチの使用を評価し、理想体重（n=11）に基づ 投与された平均初期用量は0.15mg/kg±0.03であった。 研究のすべての患者は、TLSまたはTLSのリスクが高いことを反映した実験室値を有し、すべての患者はアロプリノールを受けた。 処置の6時間以内に、UAのベースラインからの平均減少は65.3%±17.3であり、24時間以内にUAのレベルは89.7%±9.0%減らされました。 追加用量に関するデータは報告されなかった。 固定線量の有効性はまた自発TLSの少数の患者で示されていました。
最近発表されたチャートレビューでは、悪性腫瘍を有する373人の評価された患者におけるラスブリカーゼの単回固定用量および重量ベースの投与の機関から、TLSのリスクレベルは異なるが、より大きく、より多様な患者集団における投与に対するこれらのアプローチの有効性を決定しようとした。 このチャートレビューの主要エンドポイントは、24時間でのUAの正規化であり、二次エンドポイントは、48時間および72時間でのUAの正規化であった。 すべてのグループにわたる治療は非常に効果的であることが判明し、6つの研究被験者のみが24時間以内に正常化されたUAレベルを達成できなかった。 いずれのエンドポイントについても投与群間に有意差はなかったが、3mgはUAの減少に対してより弱い効果を有することが見出された。 すなわち、3mg用量は治療の成功を達成するのに同等に有効であったが（すなわち、24時間以内に<7.5mg/dL）、3mg群の24時間における平均UAレベルは、6mg、7の1.71mg/dL、1.42mg/dL、および1.03mg/dLと比較して3.69mg/dLであった。5mgおよび重量ベースの投薬のグループ、それぞれ。 低、中間、および高リスク患者群の間に有意差は24または72時間で観察されなかったが、そのような差は低リスク群で48時間で観察された（P=0.017）。
最近の無作為化オープンラベル臨床試験では、TLS(高尿酸血症または非常に積極的なリンパ腫または白血病の存在として定義)または潜在的なリスク(積極的なリンパ腫または白血病プラスLDH≤正常限界上限、またはステージまたはステージ≤3疾患、またはステージ1または2疾患と≥1リンパ節/腫瘍>5cm)のリスクが高い80人の患者を対象としたラスブリカーゼレジメンを比較した。 このレジメンは、単回投与として0.15mg/kgを投与し、続いて必要に応じて投与し、5日間毎日与えられた同じ用量に対して投与した。 1人の患者を除くすべてが24時間以内に正常化されたUAを経験し、UAは4時間以内に検出不可能なレベルに達し、研究被験者の84％に達した。 UAレベルは、5日間の研究期間中に第二の用量を必要とする高リスク、単回投与群の5人の患者の顕著な例外を除いて、両方のグループで主に持続した。 これらの患者のうちの二つは、3日目に第二の用量、4日目に1人の患者、および5日目に1人の患者を必要とした。 これらの患者のすべての5は、びまん性大B細胞リンパ腫と3、バーキットリンパ腫と1、およびバーキット様疾患と1を含む非常に積極的なリンパ腫および/またはかさばる腫瘍を持っていた。 患者は第三の用量を必要としなかった。
ラスブリカーゼの経験は、この薬剤の副作用が過敏症/アレルギー反応の周りにクラスターする傾向があり、大部分が耐容性があることを示しています。 これらは発疹/pruritus、methemoglobinemia、熱、好中球減少症、低酸素症および、まれに、anaphylactic衝撃を含んでいます。 貧血も発生する可能性があり、前述のように、G6PD欠乏症の患者はラスブリカーゼで治療すべきではありません。 ラスブリカーゼの単回投与による治療を一日五回投与と比較した一頭対頭オープンラベル研究では、最も一般的な副作用（一般に軽度から中等度の重症度（例、悪心、便秘、下痢、嘔吐））の発生率は、単回投与群では顕著に少なかった。