慢性リンパ球性白血病（CLL）におけるIGHV変異の20年の歴史におけるもう1つの一歩は、クローン性および抗原を経験した成熟したbリンパ球の拡大に由来し、その蓄積は細胞死と増殖との間の動的不均衡に起因する。 前者はＣＬＬ細胞による抗アポトーシス蛋白質ＢＣＬ２の過剰発現によって障害され，後者は主に疾患の病原性および進化機構を解明するための重要な分子であるＢ細胞受容体（ＢＣＲ）によって駆動される。
慢性リンパ球性白血病は、診断から治療を必要とする最初の進行までの間隔（time-to-first-treatment、TTFT）、治療に対する応答の程度と期間、全生存（OS）、および積極的なリンパ腫（リヒター症候群）への変換のリスクを含む、生物学的景観および臨床経過の両面で非常に異質な疾患である。 CLL患者の予後は、BCRの特徴、細胞遺伝学的病変、免疫表現型マーカー、および遺伝子変異を含む臨床的および生物学的パラメータを組み合わせることによって正確に定義することができる。 いくつかのバイオマーカーは、治療に対する応答の有用な予測因子でもある。
BCRの免疫グロブリン重鎖可変領域（IGHV）のコード化遺伝子の変異は、最も堅牢な予後バイオマーカーの一つを表し、実際には、同定された最初の一つでした。 IGHV変異は、時間の経過とともに変化することはありませんので、疾患の指紋を表しています。 1999年には、変異IGHV遺伝子（M-CLL）を有するCLL患者（すなわち、IGHV遺伝子を有するCLL患者）が報告された。 <生殖系列の対応物に対するIGHV同一性の98％カットオフ）は、変異していないIGHV遺伝子（U-CLL）を有するCLLよりも長いTTFTおよび長い生存率を示す（≥98％）。1,2ステレオタイプのBcrのCLLの約30％におけるその後の同定は、さらに興味深いものであった。3,4ステレオタイプのBcr（すなわち、HCDR3領域のほぼ同一の長さ、キー位置の共有アミノ酸およびIGHVおよび軽鎖遺伝子の非確率的ペアリングを有するもの）は、”サブセット”と定義されたサブグループを識別する。 U-CLL（40％）ではM-CLL（10％）よりも頻繁に白人では、CLLサブセットは独特の臨床生物学的関連性を示す：サブセット＃4、主にM-CLLは、診断時の若い年齢と怠惰な病気に関連している。サブセット＃1、U-CLLは、非常に積極的な臨床経過に、サブセット＃8、U-CLLは、リヒター症候群を発症するリスクが高い。サブセット＃2はIGHV変異の割合に関係なく予後不良である。IGHV遺伝子の使用およびBCRサブセットの頻度は、CLLの発生率が異なる集団（すなわち、白人対白人）によって異なり得るが、IGHV遺伝子の使用率およびbcrサブセッ 中国語）、これらの臨床生物学的関連はすべての民族グループにわたって真実を保持していることは興味深い。6
2015年には、m-CLL患者は、特にリスクの低い蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）病変を欠いている場合、有意に長い無増悪生存率（PFS）を有するため、化学免疫療法後の転帰を予測する際のIGHV状態の価値も浮上した。対照的に、ＩＧＨＶ状態がＢＴＫ阻害剤イブルチニブの有効性に影響を及ぼさないことが明らかになった。8,9したがって、化学免疫療法と新規薬剤との間の第一選択治療の選択を導くために、IGHV状態およびTP53欠失/変異の両方を疾患進行時に調査すべき10臨床的影響を考えると、Cllに関する欧州研究イニシアチブ（ERIC）グループは、CLLにおけるIGHVおよびTP53遺伝子の分析および報告のために、ラボ間で国際的なハーモナイズプロセスを実施しており、これは最近の最新の勧告につながっている。11,12
CLLで動作する病原性メカニズムは完全に解明されていないが、BCRの発癌性機能は、BCRシグナル伝達をブロックするキナーゼ阻害剤（すなわち、イブルチニブ、イデラリシブ、アカラブルチニブ、デュベリシブ）の高い抗白血病有効性によって間接的に実証されている。 一方で、CLLでは、他のリンパ増殖性疾患とは異なり、BCRは、細胞表面上の近くのBCR（BCR-BCR）のHCDR3間の相互作用によって駆動される細胞自律的なシグナリングを生成することができる。13一方、BCRシグナリングの品質は異質です: U-CLLは、M-CLLと比較して、遺伝子発現プロファイルの調節、細胞周期の進行、および増殖の増加の点で、IgMライゲーションに対してin vitroでより応答性が高い。14一般的に受け入れられているモデルについては、U-CLLは弱い自律BCR-BCRシグナル伝達、自己抗原への低親和性結合、増加したBCR応答性、および積極的な臨床経過を示し、M-CLL患者は無作動状態、BCR刺激後の低い増殖応答、および全体的な怠惰な経過をもたらす強い自律BCR-BCRシグナル伝達を示す。15,16このモデルは、CLLの生物学的および臨床的異質性と共有病原性メカニズムを融和します。 さらに、BCRのステレオタイプ化は多分白血病のクローンの選択に於いての抗原圧力の役割を支えます。3-5bcr応答性を調節するために貢献する様々な要因の中で、リンパ節内のCLL細胞は、同じ個人からの循環CLL細胞からの分散で、BCRシグナル伝達とNfKB活性化に関17
CLL遺伝学の異質性を駆動するメカニズムは現在知られていないが、白血病の動態と遺伝的複雑さは通常密接に関連しているため、BCRは遺伝的安定性の維持やcllの遺伝的不安定性の獲得に役割を果たすことができると思われる。 実際、U-CLLおよびM-CLLは、異なる遺伝的病変の可変割合だけでなく、BCRサブセットの表示;u-CLLは、排他的ではないが、有害な予後有意性を有するバイオマーカー
Haematologicaの現在の問題では、ERICグループを代表して、2366件のCLL症例の大規模なコホートのうち、Baliakas et al.図１ ８は、２つの主要なＣＬＬ免疫原性サブグループ：Ｕ−ＣＬＬおよびＭ−ＣＬＬに分割された１ ９ ０ ０段階Ａ Ｃｌｌに焦点を当てた。 それらのそれぞれを別々に考慮して、彼らはTTFTを決定する際に異なる予後マーカーの相対的な重量を分析した。これらの予後マーカーには、年齢、性別、ＣＤ３ ８、ＦＩＳ ｈ病変、ＴＰ５ ３、ＳＦ３Ｂ１、ＮＯＴＣＨ１、ＢＩＲＣ３、ＭＹＤ８ ８遺伝子変異、および主要なＢＣＲサブセット＃１、＃２および＃４が含まれた。
このIGHVベースの予後アプローチは、ステージA M-CLLの中で、トリソミー12およびステレオタイプのサブセット#2の症例は、TP53異常の症例と同様に、診断後五および十年で短いTTFTを示し、ステージA U-CLL内では、del(11q)および/またはSF3B1変異の症例は、TP53異常の症例と同じくらい短いTTFTを経験することを示唆している。 これらのマーカーはほぼ完全に相互に排他的です。 モデルの妥当性は、649Binet A CLLの外部検証コホートでも確認されます。 興味深いことに、男性の性別は、U-CLL内の疾患経過の決定要因として出てくる、本当に対処されたことがない再発観察。19
全体として、すべての段階の患者を考慮すると、IGHV M-CLL内では、すべてのM-CLLの73％を表す最低リスクカテゴリ（ステージA/非TP53異常/+12/サブセット#2）は、それぞれ12％と25％のTTFTを示しており、これは1人の患者のうち4人のみが診断から十年後に治療を必要としていることを意味する。 中間リスクカテゴリー（ステージA/TP53異常/+12/サブセット＃2）は、すべてのM-CLLの14％を表し、40％と55％のTTFTを示し、1つの2人の患者のうち、まだ診断から十年後に未治療のままであることを意味する。
一方、IGHV U-CLL内では、すべてのU-CLLの13％を表す非常に低リスクカテゴリ（ステージA/女性/非SF3B1変異/del11q）は、低リスクM-CLL患者（中央値TTFT6.1年）よりもはるかに短い（中央値TTFTに達していない）。 すべてのU-CLLの19％および24％をそれぞれ表すU-CLL低リスク（ステージA/男性/非SF3B1変異/del11q）および中間リスク（ステージA/SF3B1変異/del11q）患者は、3.6
この研究の遡及的性質と投与された治療の異質性は、著者がこのシリーズのOSを評価することを妨げるが、これらのデータは、二つの主要なCLL免疫原 例えば、全体として分析されたＣＬＬにおける中間予後に関連するトリソミー１ ２は、現在、より良い定義を有し、Ｍ−ＣＬＬ内ではｔｔｆｔに有害な予後影響を有するが、Ｕ−ＣＬＬ内では さらに、サブセット＃2は、M-CLL内のTTFTに独立した影響を与えるため、識別して報告する必要があります。
これまでに提案されたCLL予後アルゴリズムには、常にIGHV状態が含まれています。 しかし、6つの異なるスコアリングシステム（CLL-IPI、MDACC2007、MDACC2011、GCLLSG、Barcelona-Brno、O-CLL1）では、結果予測は初期段階のCLLの22％から35％の範囲の割合で失敗します。特に低リスクCLL内では、「早期」進行を経験している患者のかなりの割合が依然として存在する。 U-CLLおよびM-CLL IGHVカテゴリ内に構築された予後アルゴリズムは、この制限を克服する可能性があります。 これは、患者のカウンセリング、フォローアップ計画、およびステージA CLLの早期治療アプローチを模索する試験への潜在的な登録に臨床的意味を有する。
bcr/BCL2阻害剤はIGHV変異状態の予後への影響を克服する力を持っているので、新薬の時代には、OSの予測に関してこれまでに提案されたすべてのアルゴリズ 当分の間、TP53欠失/突然変異のほかに、従来のアプローチと革新的なアプローチの間で選択するためのガイドとして、第一選択治療を必要とするすべてのCLL この点で、IGHV/TP53分析を行う研究所の認定のための外部品質管理を伴うIGHVおよびTP53調和プロジェクトおよび認証システムに関するERICイニシアチブは、非常にタイムリーな努力である。