궤양성 대장염에서 아자티오프린의 장기 효능 및 안전성

개요

배경 및 목표:아자티오프린은 궤양성 대장염에 대한 확립된 치료법이다. 그러나 임상 적 완화를 유도하고 유지하는 효능에 관한 논란이 존재하며 장기적인 데이터가 부족합니다. 우리는 단일 센터에서 치료받는 대규모 코호트에서 아자의 효과를 연구했습니다.

방법: 아자로 치료받은 모든 환자는 전향 적 전자 데이터베이스에서 확인되었습니다. 우리는 4 개월에 치료에 대 한 응답을 평가 하 고 후속 조치의 마지막 시점에서 임상 혜택을 지속. 우리는 또한 반응의 예측 인자 및 지속적인 임상 적 이점과>5 년 동안 아자로 치료 한 결과의 결과를 조사했습니다.

결과:이 연구에는 255 명의 환자가 포함되었습니다. 4 개월에 255 명의 환자 중 207 명(81.2%)이 여전히 아자에 있었고 163 명(63.9%)이 치료에 반응했습니다. 추적 관찰의 마지막 시점에서 164 명(64.3%)의 환자가 여전히 154 명(60 명)의 아자를 받고 있었다.4%)달성된 지탱한 임상 이득. 이 효과는>5 년 동안 아자를 투여받은 71 명의 환자들 사이에서 지속적이었으며,61 명(85.9%)은 지속적인 임상 적 이점을 달성 한 것으로 간주되었다. 26 명의 환자는 아자 치료 중 악화로 병원에 입원해야했고,20 명의 환자는 궁극적으로 생물학적 치료가 필요했고,21 명은 결장 절제술을 받았다. 8723>5 년 동안 아자를 투여받은 71 명의 환자 중 2 명(2.8%)만이 생물학적 치료로 확대 될 필요가 있었고 단 한 명(1.4%)만이 결장 절제술을 필요로했습니다.

결론: 아자는 단기 및 장기 모두에서 5-아미노 살리 실 레이트에 실패한 환자에게 안전하고 효과적인 치료법입니다. 생물학적 치료 또는 결장 절제술로의 에스컬레이션은 5 년 이상 아자 치료를 계속할 수 있었던 환자들에게는 거의 없었습니다.

소개

궤양성 대장염은 결장 점막의 염증을 특징으로하는 만성 재발 및 송환 평생 상태입니다. 그것의 정확한 병 인 애매 한 남아 있지만 면역 매개 프로세스 및 환경 요인의 조합에서 발생 하는 것으로 생각 됩니다.1 이 질병은 이러한 에피소드 사이에 정지 기간이있는 질병 활동의 플레어가 특징입니다. 5-아미노 살리 실 레이트(5-아사)는 경증에서 중등도의 플레어를 가진 환자를위한 치료의 주류이며,2 뿐만 아니라 더 심각한 질병 활동의 플레어를 가진 환자들을 위해 예약 된 경구 또는 정맥 내 글루코 코르티코 스테로이드와 함께 무정부성 질환 환자에서 완화를 유지합니다.3

글루코코스테로이드에 의존하거나 내성이 있는 환자에서,다음 적절한 단계는 티오퓨린 유사체인 아자티오프린과 같은 면역조절 요법일 수 있다.5,6 크론병에서의 사용에 대한 증거 기반은 강하지 않다. 그럼에도 불구하고,그것은 종종 글루코 코르티코 스테로이드 의존성 또는 불응 성 글루코 코르티코 스테로이드의 치료를 위해 임상 실습에서 사용되며,이 접근법은 국제 임상 지침에 의해 권장됩니다.4,7,8 병렬군 항응고제 투여에 대한 체계적인 검토와 메타분석에서는 활동성 항응고제 투여에서 완화를 유도하는 데 있어 아자의 유의한 효과가 나타나지 않았지만,대기성 항응고제 투여에서는 재발 방지에 있어 아자의 통계적으로 유의한 이점이 있었다.9 그러나 포함 된 연구의 수는 적었고 그들 사이에 상당한 이질성이 있었으며 사용 가능한 데이터의 불확실성을 강조했습니다.10-12

부분적으로 이러한 증거 부족으로 인해,일부 전문가들은 임상 적 관해가 5-아사로 유지되지 않는 환자에서 생물학으로의 즉각적인 에스컬레이션이 다음으로 가장 적절한 관리 단계라고 주장한다.14,15 이러한 약물은 비용이 많이 드는 반면,아자는 상대적으로 저렴합니다. 또한,생물학적 제제는 글루코 코르티코 스테로이드에 반응하지 않는 급성 심한 발적의 완화를 유도하고 예외적 인 상황 이외의 장기간의 완화를 유지하지 않기 위해 영국 국립 보건 의료 우수 연구소(니스)에 의해서만 권장됩니다. 따라서,아자티오프린은 5-아자티오프린이 효과가 없는 것으로 간주되는 영국의 유병률 환자에서 완화의 유지에 있어 다음 단계의 치료방식으로 계속 유지되고 있다. 따라서 우리는 아자의 장기 효능에 대한 데이터가 희소하기 때문에 5 년 이상 약물을 투여받은 사람들의 결과뿐만 아니라 아자의 효능을 조사했습니다.

방법

2.1. 데이터 수집

이 연구는 영국 북부의 약 800000 명의 사람들에게 서비스를 제공하는 대형 교육 병원 인 리즈 교육 병원에서 실시되었으며,다른 센터로부터 3 차 추천을받습니다. 어떤 시점에서 아자 처방을받은 모든 환자는 우리의 산부인과 간호사 전문가에 의해 유지되는 예비 전자 데이터베이스를 통해 확인되었다. 아자 치료의 가교로 생물학적 치료를 받았던 급성 중증 발병 환자는 제외되었는데,이는 아자 자체가 아니라 질병의 자연사를 변경했을 수 있기 때문입니다. 만성 재발 및 송금 질병에 대한 생물학적 요법의 사용은 좋은 지침에 따라 우리 센터에서 일상적으로 허용되지 않습니다. 그러나,우리는 자비로운 이유로이 상황에서 이러한 약물의 사용에 대한 개별 환자 기준으로 적용 할 수 있습니다,다른 모든 의료 치료가 실패하고 환자가 유일하게 남아있는 관리 옵션으로 결장 절제술에 직면 한 경우.

다음 변수가 기록되었습니다: 진단시 흡연 상태,장외 증상의 존재 여부,진단시 질병 범위 몬트리올 분류에 따른 진단시 환자의 지수 발표가 급성 중증 에피소드와 함께 있었는지 여부.정맥 내 입원 및 치료 글루코 코르티코 스테로이드. 우리 센터의 모든 환자는 정상 혈당치 수치가 2.0–2.5 밀리그램/킬로그램/일의 용량으로 시작됩니다. 이 연구 당시 티오 퓨린 대사 산물 테스트에 접근 할 수 없었기 때문에 부작용이나 호중구 감소증이 발생하지 않는 한 정기적으로 복용량을 조정하지 않았습니다.

우리는 또한 아자 용량,총 치료 기간,환자가 아자 시작 4 개월 후 임상 반응을 보였는지 여부,환자가 후속 조치의 마지막 시점에서 아자에 남아 있는지 여부 및 환자가 후속 조치의 마지막 시점에서 지속적인 임상 적 이익을 달성했는지 여부에 대한 데이터를 수집했습니다. 경구 용 글루코 코르티코 스테로이드 치료가 필요한 질병 활동의 총 플레어 수,입원 관련 병원 입원 횟수,생물학적 치료로의 확대 필요성,후속 조치 중 결장 절제술의 필요성 또한 기록되었습니다. 부작용,아자 중단 이유 및 암의 모든 새로운 진단에 관한 데이터를 얻었습니다. 우리는 또한>5 년 동안 아자를받은 사람들에서 이러한 종점을 조사했습니다.

2.2. 결과

우리의 주요 목표는 아자 개시 후 4 개월에 임상 반응을 평가하고 환자의 마지막 추적 관찰 시점에서 지속적인 임상 적 이점을 통해 아자 치료의 단기 및 장기 효과를 결정하는 것이 었습니다. 우리는 치료에 대 한 응답에 대 한 4 개월의 평가 시점을 사용.11,17 이것은 회고 적 연구 였기 때문에 궤양 성 대장염 활동 평가를위한 메이요 채점 시스템과 같은 임상 지표에 의한 반응 또는 완화를 결정할 수 없었습니다.따라서 18 명의 환자는 증상 및 혈액 학적,생화학 적 및 염증성 매개 변수의 평가에 따라 개선 될뿐만 아니라 경구 용 글루코 코르티코 스테로이드를 테이퍼 할 수 있다고 판단되면 반응을 입증 한 것으로 간주되었으며,증상 및 혈액 학적,생화학 적 및 염증성 매개 변수의 평가뿐만 아니라 경구 용 글루코 코르티코 스테로이드의 완전한 철수를 포함하는 의사의 글로벌 평가에 따라 양호한 경우 지속적인 임상 적 이점을 달성 한 것으로 간주되었습니다. 이 연구의 2 차 목표는 아자 치료 기관이 더 단단한 종점의 빈도를 감소 시켰는지 평가하는 것을 포함했다. 우리는 또한 아자 치료의 중단을 주도 부작용뿐만 아니라 감염과 암을 포함한 심각한 부작용의 비율을 평가하여 아자의 내약성과 안전성을 조사했다. 우리는>5 년 동안 아자를받은 환자에서만 이러한 모든 종점을 조사했습니다.

2.3. 통계 분석

연속형 변수는 사분위 간 범위의 중앙값으로 표현되었고 비율은 백분율로 표현되었습니다. 응답자와 비응답 사이의 평균 연령의 통계적 차이는 만-휘트니 유 테스트를 사용하여 분석되었습니다. 범주형 변수는 응답자와 비응답자 간에 비교되었습니다. 4 개월에 아자에 대한 반응의 예측 인자와 후속 조치의 마지막 시점에서 지속적인 임상 적 이점은 단 변량 및 다변량 분석을 사용하여 탐구되었으며,결과는 99%신뢰 구간(시스)을 가진 승산비(오스)로 표현되었습니다. 여러 분석으로 인해 피 값<0.01 통계적으로 유의 한 것으로 간주 되었다. 모든 통계 분석은 윈도우 버전 21.0 을 사용하여 수행되었다.,시카고,일리노이,미국).

결과

3.1. 기준 환자 특성

255 명의 환자(남성 141 명,35 세 진단시 평균 연령)가 있었고 2012 년 11 월까지 어느 시점에서든 아자를 처방 받았고 연구에 포함 된 환자. 환자 인구 통계 학적 및 임상 적 특성은 표 1 에 나와 있습니다.57 명의 환자(22.4%)가 있었는데,그 지수는 병원 입원이 필요하고 정맥 내 글루코 코르티코 스테로이드가 필요한 증상으로 정의 된 급성,심각한 에피소드였습니다. 31 명(12.2%)의 환자가 직장(1),113 명(44 명)으로 제한되었다.비장 굴곡에 대한 원위 질환(이자형 2),111(43.5%)은 비장 굴곡에 대한 근위 확장 질환(이자형 3). 아자 티오 프린은 42 세(29-53 세)의 중간 연령에서 24 개월(8-84 개월)의 중간 시간 내에 시작되었습니다. 병용 약물은 표 1 에 자세히 설명되어 있습니다. 이 약을 복용 한 후 10 일 이내에 복용하십시오. 모든 환자에서 아자 치료 기간의 중앙값은 30 개월(7-64.8 개월)이었고,추적 관찰의 마지막 시점에서 평균 아자 투여 량은 1.85 밀리그램/킬로그램/일이었다. 232 명(91.0%)의 환자를 검사했습니다. 18 명(7.1%)의 환자가 이형 접합성 전두엽 결핍증을 앓았다.

3.2. 4 개월 치료 반응

255 명의 환자 중 27 명(81.2%)이 4 개월에 아자 치료를 받았다(그림 1). 이 중 71 명(34.3%)은>5 년 동안,136 명(65.7%)은 5 년 동안 약물을 받았다. 이 207 명의 환자 중 163 명(63.9%)이 임상 반응을 달성 한 것으로 간주되었습니다. 4 개월에 아자를 중단 한 48 명의 환자 중 2 명만이 무 반응으로 간주되었습니다. 마흔 여섯(18.0%)환자는 아자 중단을 초래 한 부작용을 경험했습니다(표 2).

응답자의 진단시 평균 연령은 35 세(24-46 세)였고 비 응답자의 28.5 세(20-41 세)와 비교되었습니다. 비 반응자는 남성(72.7%대 52.1%,피=0.02)과 비장 굴곡에 근위부까지 확장되는 질병(56.8%대 39.9%,피=0.04). 단 변량 분석 후,여성 성별(또는 남성 대 여성의 경우 0.41,99%씨 0.16–1.07),진단시 더 높은 연령(또는 연간 1.03,99%씨 1.00–1.06),낮은 체중(또는 킬로그램 당 0.98,99%씨 0.96–1.01),국소 5-아사 치료(또는 비 사용자 대 사용자의 경우 3.17,99%씨 0.76–1.01)13.3)4 개월에 반응 가능성 예측(표 3). 그러나 다변량 분석 후에는 무게 추세 만 남았습니다(또는 0.97;99%씨 0.94–1.01).

3.3. 후속 조치의 마지막 시점에서 지속적인 임상 적 이점

후속 조치의 마지막 시점에서 여전히 아자를 받고있는 255 명의 환자 중 164 명(64.3%)이 있었으며 그 중 154 명(60.4%)이 지속적인 임상 적 이점을 달성 한 것으로 간주되었습니다(그림 2). 4 개월 만에 아자에 반응하지 않았지만 약물을 계속 복용 한 44 명의 환자 중 28 명(63.6%)이 지속적인 임상 적 이익을 달성했습니다. 지속적인 임상 적 이익을 달성 한 환자의 진단시 평균 연령은 35 세(25-46 세)였으며,그렇지 않은 환자의 경우 21.5 세(16-33 세)와 비교되었습니다(피=0.007). 지속적인 임상 적 이익을 달성하지 못한 사람들은 비장 굴곡에 근위로 확장 된 질병을 가질 가능성이 더 높았지만 통계적으로 유의하지는 않았습니다(60.0%대 47.6%,피=0.25). 진단시 더 높은 연령은 단 변량 분석(또는 연간 1.03,99%,1.00–1.07)에 따른 지속적인 임상 적 이점의 유일한 예측 인자였습니다(표 4). 다변량 분석 후 통계적으로 유의 한 예측 변수는 없었습니다. 8723>5 년 동안 약물을 투여받은 71 명의 환자 중 61 명(85.9%)이 지속적인 임상 적 이점을 얻은 것으로 간주되었습니다. 에 지속적인 임상 혜택까지 개인의 비율의 카플란-마이어 분석 120 달은 그림에 제공된다 3.

3.4. 치료 에스컬레이션 필요

255 명의 환자 중 50 명(19.6%)이 아자 치료 중 경구 용 글루코 코르티코 스테로이드 1 코스가 필요했고,27 명(10.6%)은 2 코스가 필요했으며,26 명(10.2%)은 3 개 이상의 코스가 필요했습니다. 26 명(10.2%)의 환자가 정맥 내 글루코 코르티코 스테로이드가 필요한 급성 호흡기 바이러스 감염의 플레어로 병원에 입원했다.8%)는 생물학적 치료로 에스컬레이션이 필요했고 21 명(8.2%)은 추적 관찰 중에 결장 절제술을 받았습니다. 총 50 명(19.6%)의 환자가이 세 가지 종점 중 하나 이상을 경험했습니다. 8723>5 년 동안 약물을 투여받은 71 명 중 11 명(15.5%)이 정맥내 글루코코스테로이드를 필요로 하는 정맥내 글루코코스테로이드의 발적을 추적 관찰할 때 언제든지 병원에 입원했지만,단지 2 명(2.8%)만이 생물학적 치료로 확대될 필요가 있었고 단 1 명(1.4%)만이 결장절제술을 필요로 했다. 12 명(16.9%)의 환자가이 세 가지 종점 중 하나 이상을 경험했습니다.

3.5. 아자의 자발적 중단 후 결과

7 명의 환자가 임상 적으로 기분이 좋았던 것처럼 자발적으로 아자를 중단했습니다. 이 환자 중 6 명은 잘 남아 있었고 후속 조치의 마지막 시점에서 임상 적 완화에 남아있는 것으로 간주되었습니다. 중단 전 아자 치료의 평균 지속 기간은 57.6 개월(범위 10-108 개월)이었습니다. 한 환자는 치료 40 개월 후 아자 중단 후 재발 한 후 아자를 다시 시작했습니다.

3.6. 부작용

총 74 명(29.0%)의 환자가 부작용을 경험하여 아자 중단을 초래했습니다. 46 명(18.0%)의 환자에서 아자 시작 후 4 개월 이내에 발생했습니다(표 2). 가장 흔히 발생하는 부작용은 골수 독성(7.1%)으로,아자 시작 후 1 개월 이내에 패혈증 및 병원 입원,간독성(5.5%),독감 유사 질환(5.1%)및 위장 장애,주로 메스꺼움 또는 구토(4.7%). 비 멜라노 마 피부암(1.2%)의 3 가지 사례가있었습니다. 이 환자 중 두 명은 암의 외과 적 절제 후 아자 치료를 계속했습니다. 비 멜라노마 피부암 사례에서 아자 치료의 평균 기간은 83 개월이었다. 유방암,뇌종양 및 대장 암 각각 한 가지 사례가있었습니다.

시작 4 개월 후 아자 중단을 초래하는 불리한 결과를 겪고있는 28 명의 환자 중>5 년 동안 아자를받은 환자에서 3 명이 발생했습니다(간독성,호중구 감소증 및 비 멜라노 종 피부암 각각 1 건). 나머지 25 건은 5 년 동안 아자를 투여받은 환자에서 발생했습니다.

토론

이 연구는 단기 및 장기 효과뿐만 아니라 아자의 안전성을보고했으며,영국의 대형 교육 병원에서 치료받은 255 명의 환자 코호트에서 반응 예측 인자와 지속적인 임상 적 이점을 평가했습니다. 우리는 또한>5 년 동안 약물을받은 사람들에서 이러한 종점을 평가했습니다. 4 개월 동안 아자에 머물렀던 환자의 거의 3 분의 2 가 임상 반응을 얻었고,추적 관찰의 마지막 시점에서 60%는 지속적인 임상 적 이익을 달성 한 것으로 간주되었다. 우리는 낮은 체중에 대한 추세 이외에 아자와 함께 반응 또는 지속적인 임상 적 이점의 예측 인자를 식별 할 수 없었습니다. 아자 티오 프린은 또한 장기적으로 유효했으며,>5 년 동안 아자를 투여받은 사람들과 5 년 동안 아자를 투여받은 사람들 사이에 지속적인 임상 적 이점에 유의 한 차이가 없었다. 약 30%의 환자가 참을 수없는 부작용으로 인해 약물을 중단했습니다. 거의 20%의 환자가 병원 입원의 3 가지보다 엄격한 종점 중 하나 이상을 경험했으며,생물학적 치료로의 에스컬레이션의 필요성 또는 결장 절제술의 필요성을 경험했습니다.

이 연구의 강점은 치료받은 환자의 수를 포함하며,이 연구는 아자의 효능 및 안전성을 평가하는 가장 큰 단일 센터 연구 중 하나입니다. 또한,이 질병의 자연사에 5 년 이상 아자 치료의 효과를 평가하는 몇 안되는 연구 중 하나입니다. 4 달에 임상 응답을 재판하기 위하여 의사의 세계적인 평가를 이용하고 궤양성 대장염 활동의 평가를 위한 메이요 득점 제도와 같은 더 정확한 평가 공구 보다는 오히려 속행의 마지막 점에 임상 이득을 지탱했다 학문의 제한은 자료 수집의 회고전 성격을,에서 포함합니다. 그러나,우리의 연구는 또한 다양 한 더 어려운 종점,아자 관련 입원,생물 학적 치료에 에스컬레이션 및 결 장 절제에 대 한 필요성에 대 한 필요성에 미치는 영향을 포함 하 여 조사.

우리가 관찰 한 지속적인 임상 적 이익의 비율은 영국에서 실시 된 아자로 치료받은 346 명의 환자를 대상으로 한 또 다른 회고 적 연구와 일치하며,이는 58%의 완화율을보고했다.19 그러나 다른 연구에서는 효능의 상당한 차이가보고되었으며 약 40%에서 95%까지 다양합니다. 이 격차는 임상 응답 또는 사함을 정의하는 데 사용되는 기준의 불일치뿐만 아니라 대부분의 연구에서 비교적 적은 수의 참가자에 의해 부분적으로 설명 될 수 있습니다.20-23 30 개의 비 제어 연구에 대한 메타 분석(엔=1632)및 7 개의 대조 연구(엔=213)는 티오 퓨린 사용의 효능을 평가했습니다.24 풀링 된 유도 및 완화율의 유지 보수는 비 제어 연구의 경우 각각 65%및 76%,대조 연구의 경우 각각 73%및 60%였다. 이것은 우리 자신의 연구 결과와 광범위하게 일치합니다. 그러나,이 메타 분석의 저자 인정,참가자 및 개별 연구의 상대적으로 짧은 기간,사용 가능한 데이터의 불확실성을 강조의 작은 수를 포함 하는 제한 연구 사이 중요 한 이질성 했다.

64 명의 환자가>5 년 동안 아자를 받았는데,이는 아자 치료에 대한 장기적 결과를 조사한 가장 큰 코호트 중 하나이다. 우리의 연구는 여전히 5 년 이상 아자를 받고있는 환자에서>85%의 지속적인 임상 적 이점을 보여 주며,이들 환자 중 2 명만이 생물학적 요법으로 확대되고 단 한 명만이 결장 절제술을 필요로합니다. 이 데이터는 아자가 장기적으로 임상 적 완화를 유지하는 데 효과적이라는 것을 시사합니다. 이것은 아자의 장기 효능에 대해 보고된 다른 연구와 일치합니다. 프레이저 등에 의해 실시 된 연구에서.,5 년 동안 여전히 아자 환자의 19 62%가 임상 적 완화를 유지했습니다. 단기 재발 만 경험 한 환자가 포함 된 경우 약 81%로 증가했습니다. 아자치료제의 글루코코스테로이드 절약효과를 보고한 358 명의 환자들을 대상으로 한 유럽 다기관 연구에서,치료 첫 4 년 동안 프레드니솔론의 중간 투여량이 63 밀리그램에서 아자치료를 4 년 이상 연장할 때 한 달에 0 밀리그램의 중간 투여량으로 감소하였다.25

환자의 29%에서 아자 중단을 초래하는 부작용이 발생했으며 이는 다른 발표 된 연구와 일치합니다.19,25-29 이들 중 60%이상이 아자 개시 후 4 개월 이내에 발생했으며,이는 아자가이 기간을 초과하여 잘 견딜 수 있음을 시사합니다. 추적 관찰의 마지막 시점에서 아자 중단의 일반적인 원인은 골수 독성과 간독성이었다,장기 아자 치료에 환자에서 정기적 인 혈액 검사 모니터링의 필요성을 강조. 안심,약물 관련 사망률의 경우는 없었다 및 호중구 감소 패혈증의 한 경우가 있었다. 아자 티오 프린은 또한 장기적으로 잘 견디는 것으로 나타 났으며,부작용 중 3 건만이 아자 치료 5 년 후에 아자 중단을 초래했습니다. 우리가 우리 코호트에서 관찰 한 아자의 좋은 내약성에 대한 설명의 일부는 우리 환자의>90%에서 전위 감소증 수준을 측정 한 사실 일 수 있으므로 호중구 감소증의 발생률이 최소화되었습니다. 이 연구 당시 우리 단위는 티오 퓨린 대사 산물 테스트에 액세스 할 수 없었습니다. 데이터는 티오 퓨린의 사용이 효능을 향상시키고 티오 퓨린 유발 독성을 감소 시킨다는 것을 시사한다.30 따라서 이 시험의 도입은 아자 요법에 대한 보다 개별화된 접근을 초래할 수 있으며,효능을 향상시키고 독성을 감소시킬 수 있다.

결론적으로,우리는 아자가 글루코코스테로이드에 의존하거나 내성이 있는 3/4 의 환자 코호트에서 안전하고 효과적인 치료법이라는 것을 입증했으며,<모든 환자의 20%는 아자 치료 시작 후 어느 시점에서든 결장 절제술의 필요성과 같은 어려운 종점으로 진행되었습니다. 또한,>5 년 동안 아자 요법은 내약성이 우수했으며 치료 에스컬레이션 및 결장 절제술의 비율이 낮아 장기간 지속되는 임상 적 이점을 가져 왔습니다.

자금

없음.

이해 상충 성명

피제이 햄린 박사는 셰링-플라 우/엠에스디 제약 자문위원회에서 근무했습니다. 교류포드는 의학박사 및 샤이어제약으로부터 스피커의 수수료를 받았다.

저자 성명

이 연구의 데이터를 대조했다. 이 원고의 첫 번째 초안을 작성했습니다. 그 후,나는 그 다음 초안을 편집했다. 원고의 최종 버전을 승인했다.