Saken
pasienten er en 69 år gammel kvinne med metastatisk lungeadenokarsinom som utvikler seg til tross for behandling med erlotinib. Hun ble diagnostisert i September 2016 med utbredt bilaterale lungeknuter, sklerotiske benete lesjoner og hjernemetastaser. En innledende CT-styrt biopsi av venstre øvre lobe masse viste primær lungeadenokarsinom, som ble bekreftet ved standard polymerasekjedereaksjonstesting for Å ha EN egfr exon 19 delesjonsmutasjon.
pasienten ble behandlet med palliativ helhjernestrålebehandling og startet deretter på førstelinjebehandling med erlotinib den 11/16/16 som en del av kontrollarmen I bms-370-studien (NCT02574078). Hennes sykdom holdt seg stabil i 14 måneder, med milde bivirkninger, inkludert kvalme, oppkast, diare, vekttap og nedre ekstremitetsødem. Hun utviklet til slutt langsom progresjon av flere lungelesjoner og hadde tilbakefall av symptomatisk pleuritt brystsmerter, om for sykdomsprogresjon. På grunn AV DEN høye frekvensen AV EGFR T790M mutasjoner sett i denne populasjonen, thorax tumor styret anbefalt genomisk testing for denne endringen. Vevsbiopsi ble ansett som utfordrende på grunn av den lille størrelsen på diffuse lungeknuter og høy risiko for pneumothorax, så sirkulerende cellefritt DNA (cfDNA) testing ble anbefalt.
Det Er mistanke Om At Det Foreligger En T790m-Mutasjon
EN T790M-mutasjon, da disse forekommer hos ca. 60% av pasientene behandlet med FØRSTEGENERASJONS EGFR-tyrosinkinasehemmere (TKIs). MENS tki-resistens kan utvikles gjennom en rekke forskjellige mekanismer-inkludert transformasjon til småcellet lungekreft, MET-forsterkning og NEDSTRØMS PIK3CA-mutasjoner – ER T790M-mutasjoner den vanligste mekanismen for resistens. Pasienter med ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) med aktiverende EGFR-mutasjoner responderer vanligvis godt på initial TKI-behandling de første 1 til 2 årene av behandlingen.
etter denne perioden utvikles resistens ofte, med identifiserbar sykdomsprogresjon. Pasienter kan reagere på TKI-terapi etter en hiatus fra målrettet terapi; men de fleste vil etter hvert måtte bytte til andre systemiske terapier.
Gjentatt biopsi ved progresjonstidspunktet detekterer ervervede t790m resistensmutasjoner i ekson 20 i omtrent halvparten av alle tilfeller. Imidlertid er vevsbiopsier på tidspunktet for progresjon ofte vanskelig å oppnå hos pasienter med avansert sykdom. Dette var tilfellet med denne pasienten: vevsbiopsi ble ansett som utfordrende på grunn av dårlig lungefunksjon og tekniske vanskeligheter med å få tilstrekkelig vev. Dette begrenset vår evne til å identifisere tilstedeværelsen AV t790m-mutasjonen via vevsbiopsi og direkte DNA-sekvensering. Nyere studier viser imidlertid AT t790m kan identifiseres av cfDNA. I tilfeller der EN initial aktiverende EGFR-mutasjon var tilstede, ble t790m-mutasjoner identifisert av cfDNA i omtrent 30% til 40% av tilfellene. Likevel er det rapportert uenighet på 20% til 30% når man sammenligner cfDNA-testing med vevsbasert testing. Den nyeste American Society Of Clinical Oncology retningslinjer for molekylær testing vedrørende cfDNA testing sier at cfDNA kan brukes til å identifisere EGFR mutasjoner i lungekarsinom tilfeller med progresjon På TKIs; men hvis plasma resultatene er negative, så vevsprøve testing bør forfølges.
etter gjennomgang av saken ved thoracic tumor board, anbefalingen var å få cfDNA testing FOR t790m mutasjonsanalyse. Dette ble utført og avslørte ikke tilstedeværelsen AV EN EGFR T790M-mutasjon. På grunn av høy mistanke om tilstedeværelsen av denne mutasjonen, vurderte molecular tumor board også saken og anbefalte sterkt vevsbiopsi. Gjentatt biopsi var utfordrende på grunn av progressiv sykdom og det militære mønsteret av diffuse lungeknuter. Imidlertid oppnådde vellykket CT-guidet biopsi en liten vevsprøve. På grunn av den begrensede tumorprøven som er tilgjengelig, ble testing av restriction fragment length polymorphism (RFLP) anbefalt over andre analyser for å teste FOR T790M.
Hva Testen Viste
RFLPs er molekylære markør DNA-sekvenser som er spesifikke for visse restriksjonsendonukleaser. Forskjeller i homologe DNA-prøver kan identifiseres ved TILSTEDEVÆRELSE AV DNA-fragmenter av ulik lengde etter fordøyelsen. I TILFELLE av T790M-mutasjonen I EGFR exon 20 er restriksjonsendonukleaser spesifikke for CATG-sekvensen av det mutante t790m-allelet med en c Til T-basesubstitusjon i tredje posisjon, som ikke er tilstede i villtype-allelet. Disse fragmentproduktene vurderes deretter via RFLP-prober som er merket DNA-sekvenser som hybridiserer MED DNA-fragmentene etter separasjon via gelelektroforese, som deretter korrelerer med identifikasjon av mutantsekvensen. RFLP er gunstig ved at DEN generelt kan utføres pålitelig i situasjoner hvor direkte DNA-sekvensering kan ha lav deteksjonsrate, som ved når tumorprøven kan være liten og forurenset med normalt vev eller fibrose, eller når < 30% AV DNA i prøven er mutert.
HVORDAN Rflp Testing Informert Ledelse I Denne Pasienten
Osimertinib Er en tredje generasjon TKI som er svært selektiv FOR EGFR T790M mutasjoner vs villtype EGFR. Det bindes kovalent til cystein-797-resten AV EGFR-bindingsstedet og har vist klinisk aktivitet i EGFR T790M-mutert NSCLC. Legemidlet mottok US Food And Drug Administration godkjenning i November 2015 for pasienter MED T790M-positiv NSCLC som hadde utviklet seg på ANNEN EGFR TKI-terapi. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) retningslinjer gir en kategori 1 anbefaling til osimertinib for pasienter med TIDLIGERE EGFR TKI-behandling og en kjent t790m-mutasjon med hjerne eller annen symptomatisk sykdomsprogresjon. Dette var i stor grad basert på resultatene fra FASE II AURA2-studien, som viste en sykdomskontrollrate på 92%, med median progresjonsfri overlevelse på 8,6 måneder, hos pasienter som progredierte på tidligere EGFR TKI-behandling. NCCN-retningslinjene ble nylig oppdatert for å inkludere osimertinib (kategori 1-anbefaling) hos tidligere ubehandlede pasienter med metastatisk NSCLC som har en sensibiliserende EGFR-mutasjon basert på FLAURA-studiens resultater. Til tross for aktivitet I t790m–mutert sykdom, tyder nyere bevis på at resistens mot tredje generasjons Tki kan utvikles etter 6 til 17 måneder via c797s-mutasjon, noe som forårsaker tap av TKI-kovalent bindingssted. Likevel forblir osimertinib standarden på omsorg FOR NSCLC som har EN T790M-mutasjon.
Utfallet Av Dette Tilfellet
når EN t790m-mutasjon ble bekreftet via rflp-testing, ble osimertinib startet 05/13/18. Siden den tiden har pasienten det bra og tolererer terapi uten noen signifikante bivirkninger. Gjentatte CT-skanninger etter 4 måneders behandling viser at hun for tiden responderer på behandling, med en samlet reduksjon i tumorbelastning, i samsvar med stabil sykdom.
Finansiell Opplysning: Wynja, Hove Og Dr. Powell har ingen vesentlig økonomisk interesse i eller annet forhold til produsentene eller leverandørene nevnt i denne artikkelen.
1. Zou B, Lee VHF, Chen L, et al. Dekrypteringsmekanismer av ervervet t790m-mutasjon etter EGFR-hemmere FOR NSCLC ved beregningsmessige simuleringer. Sci Rep. 2017; 7: 6595.
2. Sequist LV, Waltman BA, Dias-Santagata D, et al. Genotypisk og histologisk utvikling av lungekreft som oppnår resistens mot EGFR-hemmere. Sci Transl Med. 2011; 3: 75ra26.
3. Yu HA, Arcila MEG, Rekhtman N, et al. Analyse av tumorprøver ved oppnådd resistens MOT egfr-TKI-terapi hos 155 pasienter MED EGFR-mutant lungekreft. Clin Kreft Res. 2013;19: 2240-7.
4. Kawada I, Soejima K, Watanabe H, et al. En alternativ metode for screening AV EGFR-mutasjon ved BRUK AV RFLP hos pasienter med ikke – småcellet lungekreft. J Thorac Oncol. 2008;3:1096-103.
5. Demuth C, Madsen AT, Weber B, et al. T790M-resistensmutasjonen i EGFR er bare funnet i cfDNA fra erlotinib-behandlede nsclc-pasienter som hadde en aktiverende EGFR-mutasjon før behandling. BMC Kreft. 2018;18:191.
6. Sundaresan TK, Sequist LV, Heymach JV, Et al. Påvisning AV T790M, ervervet resistens EGFR mutasjon, ved tumorbiopsi versus ikke-invasiv blodbaserte analyser. Clin Kreft Res. 2016; 22: 1103-10.
7. Gp, Gp, Gp, Gp, Et al. Molekylær testing retningslinje for valg av pasienter med lungekreft for behandling med målrettede tyrosinkinasehemmere: American Society Of Clinical Oncology godkjenning Av College Of American Patologer / International Association For Study Of Lung Cancer / Association for Molekylær Patologi klinisk praksis retningslinje oppdatering. J Clin Oncol. 2018;36:911-9.
8. Ingen forfattere oppført. Begrensning fragment lengde polymorfisme. Exp Clin Immunogenet. 1990;7:1-84.
9. Saad N, Poudel A, Basnet A, Gajra A. Epidermal vekstfaktorreseptor T790M mutasjonspositiv metastatisk ikke-småcellet lungekreft: fokus på osimertinib (AZD9291). Onco Mål Ther. 2017;10:1757-66.
10. National Comprehensive Cancer Network (NCCN). NCCN klinisk praksis retningslinjer i onkologi: ikke – småcellet lungekreft. Versjon 14.2017. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdf. Tilgjengelig 17.September 2018.
11. Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al. Osimertinib ved ubehandlet EGFR-mutert avansert ikke-småcellet lungekreft. N Engl J Med. 2018;378:113-25.