Flere paralleller har eksplisitt blitt trukket mellom mekanismer for neurodevelopmental sykdommer og miljø nevrotoksisitet i nyere forskning. Faktisk gir litteraturen rikelig bevis for sammenhengende veier som resulterer i nevroncelledød. Utfordringene for tidlig intervensjon og forebygging av slike svekkende forhold inkluderer subklinisk påvisning av fornærmelse i populasjoner i fare og i å definere de spesifikke nevrale målene som er involvert i prosessen. I denne sammenheng kan eksperimentelle studier på dyremodeller gi verdifulle data om bestemmelse av regional og cellulær sårbarhet for bestemte nevrodevelopmental sykdommer og identifisering og styring av kliniske biomarkører.
oksidative stressmarkører
funnene i denne studien viste en signifikant økning I MD, en signifikant markør for oksidativt stress, med en samtidig reduksjon av katalase, GSH og GPX i hjernehomogenater hos de pa-behandlede rotter, som bekreftet oksidativt stresss rolle i autismens etiologi (Tabell 1). Dette sistnevnte funnet er i samsvar med tidligere beskrevne resultater som rapporterer at mens rødcellelipoksidasjon er dobbelt så høy blant autistiske barn enn i aldersmatchede kontroller, ER GSH, GPX og catalase betydelig lavere .
Zoroglu et al. 2004 tilskrives antioksidant reduseres til lavere produksjon eller større forbruk priser, noe som innebærer større sårbarhet av den autistiske hjernen til oksidanter. Funnene er også i tråd med en nylig studie på hjernegrupper som rapporterte en signifikant økning av lipidhydroperoksidnivåer i cerebellum og temporal cortex av autistiske barn . Lignende resultater ble også registrert for dyremodellen Av MacFabe et al. som viste forhøyede lipidperoksider og lavere gsh-nivåer, gpx-og GRX-aktiviteter, sammen med typisk kognitiv funksjonshemning, repeterende oppførsel, objektstyrt oppførsel og sosial atferd hos rotter SOM PA ble administrert intraventrikulært til .
resultatene viste også en økning I CK og en reduksjon I LDH, to enzymer relatert til energimetabolisme (Tabell 2). Disse resultatene er i tråd med funnene Fra En tidligere studie Av Al-Mosalim et al. det rapporterte lavere ATP-nivåer i røde blodlegemer sammen med forhøyede laktat-og CK-aktiviteter i plasma hos Saudiske autistiske barn sammenlignet med aldersmatchede kontroller. Videre kan aktiveringen av hjerne CK observert i denne studien lett relateres Til de signifikante økningene I Aktivitetene Til Na+ / K + ATPase og Ca2+ / Mg2 + ATPase og den markerte reduksjonen i uttrykket av mitokondriell elektrontransportkjede (ETC) komplekser i forskjellige regioner i hjernen til autistiske fag sammenlignet med deres aldersmatchede kontroller og antyder bidraget av disse enzymene til den unormale energikretsen som fungerer i autisme .
Lipidprofilmarkører
det er økende interesse for nyere forskning på de potensielle rollene til n-3 flerumettede fettsyren (PUFA) dokosaheksansyre (DHA) og forløperen eikosapentaensyre (EPA) med hensyn til hjernestruktur, funksjon og mental helse hos mennesker . DHA er DEN mest omfattende PUFA i hjernemembranfosfolipider, noe som indikerer sin rolle i membranfluiditet og tilhørende metabolske og nevrale aktiviteter. FAKTISK er DHA spesielt konsentrert ved nevrale synapser, steder av nevrotransmittersignalering. Omega-6 PUFA arakidonsyre (AA) er også rikelig i hjernen, noe som reflekterer en nøkkelrolle i hjernestruktur og funksjon. PÅ samme måte ANSES AA-forløperen, gamma-linolensyre (yLA) og N-3 DHA-forløperen EPA å spille nøkkelroller i hjernens funksjon, spesielt via syntesen av eikosanoider som har antiinflammatoriske, antitrombotiske og vasodilatoriske egenskaper . Når det gjelder denne studien, indikerte funnene lignende korrelasjoner mellom NIVÅENE AV PA og eddiksyre som kortkjedede fettsyrer og langkjedede (lc)-PUFA i hjernehomogenater av både behandlede og ubehandlede grupper av rotter(Tabell 3). Det kan lett observeres at MENS PA og eddiksyre var signifikant forhøyet, BLE LC-PUFA signifikant redusert i hjernehomogenatene til de PA-behandlede rotter sammenlignet med de ubehandlede kontrollene. Basert på denne observasjonen kan utmattelsen registrert for de fleste LC-PUFA-nivåer antagelig tilskrives hjernedysfunksjonen hos autistiske pasienter og antyder at kosttilskudd med LC-PUFA kan bistå i styringen av barndomsadferds-og læringsproblemer knyttet til autisme.
videre, og med tanke på at hjernen ofte rapporteres å være i stand til å syntetisere bare noen få fettsyrer, og at de fleste fettsyrer derfor må passere gjennom blodet inn i hjernen, kan dataene som er oppnådd i denne forbindelse lett knyttes til autisme. Faktisk, El-Ansary et al. tidligere gitt plausible koblinger som relaterte forekomsten av lavere PA i plasma av autistiske pasienter til forhøyede NIVÅER AV PA i hjernen. De tilskrev lavere plasma PA til den høye tilstrømningen fra blod til hjerne. Faktisk, og sammenlignet med andre fettsyrer, ble propionat tidligere rapportert å krysse BBB med en hjerneopptaksindeks på 43, 53 og en lav Km-verdi på 2, 03 . Siden jo lavere Km, jo høyere affinitet av transportørene for substratene, så er en opptaksindeks på 43,53% og En Km-verdi på 2,03 nok til å lette penetrasjonen av propionat i hjernecellen, noe som kan forklare forhøyningen AV PA i hjernens homogenater av de behandlede rotter. Faktisk er dataene oppnådd fra intraventrikulær administrering AV PA til rotter, som de som presenteres I dyremodellen Av MacFabe et al. , kan gi midler til å modellere en rekke aspekter knyttet til menneskelig ASD hos rotter. Data generert fra dyremodellstudier der PA administreres oralt, kan derimot gi bevis for betydningen av tarm-til-hjerne-banen i autismens etiopatologi og åpne nye muligheter for utvikling av mulige farmasøytiske og / eller ernæringsmessige tilnærminger for behandling og forebygging av autisme.
Fosfolipider beriket i umettede fettsyrer (fosfatidyletanolamin (PE), fosfatidylserin (PS) og fosfatidylkolin (PC)) har ofte blitt rapportert å være avgjørende for hjernens normale nevrologiske funksjon. Faktisk ble neurodegenerasjon tidligere tilskrevet unormal metabolisme av fosfolipider i hjernen . Sammensetningen av erytrocytmembranfosfolipid har også vist seg å korrelere med hjernens fosfolipidblanding og å være en potensielt nyttig markør for nevrologiske sykdommer . Fosfolipidene som ble undersøkt i det nåværende arbeidet, NEMLIG PE, PS og PC, var signifikant lavere i hjernehomogenater av pa-behandlede rotter enn i de ubehandlede kontrollgruppene (Tabell 4). Dette kan tilskrives en rekke autistiske egenskaper, spesielt de som er relatert til oksidativt stress og inflammatoriske responser, to mekanismer som ofte har blitt rapportert å spille kritiske roller i autisme patofysiologi. Dette resultatet er også i tråd med funnene som Tidligere er rapportert Av Pandey et al. viser at omega-6 fosfolipider, SLIK SOM PC, viste antiinflammatoriske egenskaper gjennom hemming av tnfa og H2O2-indusert mitogenaktivert proteinkinase (MAPK) i nevroncellelinjen SH-SY5Y og forhindret fosforylering og aktivering av nukleær faktor-kappa B (NF-kappaB). Den betydelige uttømming av hjernen PE, PC, OG PS i hjernen homogenater AV pa-behandlede rotter er også i samsvar med funnene nylig rapportert Av El-Ansary et al. who beskrev en lignende uttømming i form av fosfolipider i plasma hos autistiske pasienter sammenlignet med aldersmatchede kontroller. Disse depletjonene av hjernefosfolipider, samt det underforståtte bidraget AV pa-nevrotoksisitet i etiopatologien til autisme, er også i samsvar med hypotesen Som Tidligere ble avansert Av Brown og Austin som foreslo dysregulert fosfolipidmetabolisme som den underliggende biologiske komponenten av autisme.
Nevroinflammasjonsrelaterte markører
Flere rapporter i litteraturen tyder på at en kombinasjon av miljømessige og muligens in utero og autoimmune risikofaktorer eller CNS lokalisert betennelse kan bidra til patogenesen AV ASD . Funnene i denne studien viser tydelig økningen AV IL-6, TNFa og IFNy i hjernehomogenater HOS pa-behandlede rotter (Tabell 5). DETTE kan gi støtte til BIDRAG FRA PA-nevrotoksisitet, som en miljøfaktor og metabolsk produkt av enteriske bakterier, til patogenesen av autisme, som er i tråd med funnene rapportert i flere kliniske studier relatert til autistiske hjernecytokiner. Li et al. har for eksempel utviklet en flowcytometri-metode (multiplexed bead analysis) for å måle cytokinnivåer i hjerneekstrakter (cerebral cortex). De viste at proinflammatoriske cytokiner (TNFA, IL-6 og granulocyttmakrofagkolonistimulerende faktor), th1 cytokin (IFNy) og kjemokin (IL-8) var signifikant økt i hjernen til ASD-pasienter sammenlignet med kontroller som antagelig kunne foreslå en bevart funksjon AV PA i etiologien til autistiske egenskaper. En fersk studie Av Ashood et al. rapportert at, sammenlignet med alderstilpasset typisk utviklende barn og barn med utviklingshemming annet enn autisme, autistiske barn ble notert for å gjennomgå økninger i cytokinnivåer som var assosiert med mer svekket kommunikasjon og avvikende atferd. På samme måte er nevroinflammasjonen registrert for gruppen rotter SOM PA ble administrert oralt, i samsvar med funnene Fra En nylig studie Av MacFabe et al. som viste, gjennom den immunhistokjemiske analysen av hjernevev fra intracerebroventrikulært PA-injiserte rotter, en bemerkelsesverdig reaktiv astrogliose og aktivert microglia, og dermed gi bevis for en medfødt neuroinflammatorisk respons.
Nevrotransmisjonsrelaterte markører
Flere bevislinjer har antydet at Det Gabaergiske systemet forstyrres i hjernen til personer med autisme, og at endret inhibering i nettverket sannsynligvis vil påvirke evnen til å oppleve følelsesmessige uttrykk . Faktisk viste funnene i det nåværende arbeidet markerte reduksjoner i GABA -, serotonin-og dopaminnivåene i hjernens homogenater av pa-behandlede rotter. Nedgangen registrert for hjernen serotonin og dopamin er, faktisk, i uenighet med En tidligere studie Av Narita et al. som rapporterte en økning i hippocampal serotonin og frontal cortex dopamin nivåer av rotter som thalidomid og valproinsyre ble administrert som to potensielle autisme-induserende teratogener. Denne uoverensstemmelsen kan tilskrives aldersrelaterte forskjeller. Faktisk, mens dyrene i arbeidet Med Narita et al. ble gitt de to teratogenene på embryonale dager (E)2, E4, E7, E9 og E11, eksperimenterte den nåværende studien med 21-dagers rottepupper. Lignende reduksjoner ble tidligere rapportert i flere avbildningsstudier på serotonintransportbinding eller tryptofanretensjon hos autistiske pasienter, som Azmitias arbeid et al. av autistiske pasienter og ga immunocytokjemisk bevis for en økning i 5-hydroksytryptofan (5-HT) axoner (immunoreaktive til 5-HT transporter) av postmortem hjernevev tatt fra 2,8 til 29 år gamle autistiske donorer sammenlignet med friske kontroller. I autistiske donorer åtte år og eldre ble det påvist flere typer dystrofiske 5-HT-aksoner i termineringsfeltene . Winter et al. har også rapportert en tilsvarende reduksjon i serotonin og dopamin etter prenatal virusinfeksjon, potensielt modelleringsforstyrrelser som oppstår hos pasienter med schizofreni og autisme.
reduksjonen registrert i denne studien med hensyn til dopamin er også i samsvar med Den tidligere studien Av Garnier et al. som registrerte forhøyet dopaminhydroksylase og homovanillinsyre (HVA) hos autistiske barn og rapporterte involvering av dopamin dysfunksjon i produksjon av autistiske symptomer. Endelig er den observerte reduksjonen i adrenalin og noradrenalin i samsvar med den registrerte reduksjonen i dopamin, som en viktig nevrotransmitter for normale funksjoner i hjernen og fungerer som en forløper for begge .
pro-apoptoserelaterte markører
Tabell 7 viser forhøyede nivåer av caspase-3, en pro-apoptotisk markør, og HSP70 som et stressindusert protein i hjernehomogenater hos pa-behandlede rotter sammenlignet med kontroller. En tilsvarende økning i caspase-3 har Nylig blitt rapportert Av Olczak et al. who ga bevis for en økning av caspase – 3 i utviklingen av rottehjerner som nevrotoksiske effekter av thimerosal, en mercurial forbindelse involvert i etiopatologien til autisme. Denne økningen kan tilskrives mitokondriell dysfunksjon, forstyrrelse AV BBB og/eller apoptose, som er nevrotoksiske markører AV PA. Stao et al. RAPPORTERT AT BBB-forstyrrelse er en tidlig hendelse som ofte følges av økt HSP70-uttrykk og apoptose. De spekulerer på at 3-nitropropionsyre skader endotelceller, noe som fører til vasogent ødem og apoptose. Funnene i det nåværende arbeidet ser ut til å bekrefte slike spekulasjoner, og gir bevis for en svært signifikant økning i halelengde, halemoment (komet DNA-analyse) og DNA-fragmentering hos pa-behandlede rotter sammenlignet med ubehandlede kontroller (Tabell 7 Og Figur 1).
av De 402 Pearsons korrelasjoner mellom de 32 målte parametrene, er bare de som representerer de signifikante korrelasjonene MELLOM MD som en markør for oksidativt stress, en viktig mekanisme FOR pa-nevrotoksisitet og de andre parametrene vist i Figur 2 og 3. Det er lett å merke seg at det er positive assosiasjoner mellom brain MD og kortkjedede fettsyrer (PA og eddiksyre), proinflammatoriske markører (TNFa, INFy, IL-6 og HSP70) og pro-apoptotiske markører (caspase3, DNA halelengde og moment). Negative korrelasjoner ble observert MELLOM MD og GPX, GSH, langkjedede fettsyrer og nevrotransmittere (GABA, 5-HT, dopamin, adrenalin og nor-adrenalin). Dette kan tyde på at økt oksidativt stress, en status som nylig er rapportert å utøve både etiologisk og klinisk betydning ved autisme, er DEN viktigste mekanismen FOR PA-nevrotoksisitet.
av de 32 undersøkte parametrene viser bare 11 bemerkelsesverdig høy sensitivitet og spesifisitet (> 80%) målt ved ROC-analyse (data ikke vist). AUC-verdier på (0,688 til 1) er statistisk tilfredsstillende å foreslå disse parametrene (listet i Tabell 8) som markører FOR PA-nevrotoksisitet.
Samlet sett kan den foreslåtte etiologien av autistiske trekk hos rotter oralt administrert PA, som fagene i denne studien, finne støtte i den nyeste studien Av Ossenkopp et al. som viste at 500 mg/kg intraperitoneal administrering AV PA kunne produsere både betinget smaksunngåelse og betinget stedunngåelse hos rotter som to autistiske atferd. Videre ga det rikelig bevis for de konserverte nevrotoksiske effektene AV PA under utviklingen av rottehjerner, noe som tyder på at dette enteriske bakterielle toksinet og kommersialiserte matadditivet kan betraktes som en signifikant epigenetisk komponent som kan bidra til de alarmerende prisene som autisme øker. Videre kan den oralt administrerte PA som brukes i denne studien peke på sammenhenger mellom tarm-til-hjerne-aksen og patogenesen av autisme, og i sin tur til de potensielle lovende mulighetene som disse koblingene kan tilby for farmasøytiske og / eller ernæringsmessige tilnærminger for behandling og forebygging av autisme.