det har lenge vært kjent at pasienter med småcellet lungekreft utvikle nevrologiske tegn og symptomer med økt frekvens ; imidlertid kan mange kreft inkludert andre lungesvulster, thymoma, Hodgkin sykdom, andre lymfomer, testikkel, eggstokk og bryst karsinom også forårsake paraneoplastic nevrologiske syndromer.
Nøyaktig hvordan kreft resulterer i paraneoplastiske nevrologiske symptomer er ufullstendig forstått. Utviklingen av disse syndromene skyldes ikke direkte tumorinvasjon. Ekspresjon av onconeural antigener av kreftcellene som resulterer i autoimmunitet synes å være mekanismen. De klassiske paraneoplastiske antistoffene er rettet mot intracellulære antigener og kan ikke være direkte patogene. Passiv overføring eksperimenter har generelt vært mislykket. Imidlertid vises antistoffer rettet mot eksponerte antigener, nemlig ganglioniske acetylkolinreseptorer og spenningsstyrte kalsium-og kaliumkanaler, mer direkte patogene. Med disse antistofftyper har flere passive overføringsforsøk vært positive, noe som bekrefter antistoffets direkte patogene effekt.
Autoantistoffer mot disse ekstracellulært eksponerte membranproteinene forekommer ofte uten en underliggende malignitet. Et søk etter malignitet bør fortsatt gjennomføres, men disse forholdene kan oppstå gjennom en idiopatisk autoimmun prosess.
Mange antineuronale antistoffer har blitt beskrevet til dags dato, og nye antistoffer blir beskrevet hvert år. Noen ganger er mer enn 1 type antistoff funnet i en enkelt pasient, og samme type antistoff kan være forbundet med svært forskjellige syndromer hos andre pasienter. Det er også helt mulig at en pasient som mangler identifiserbare autoantistoffer, men har en svulst som er kjent for å uttrykke epitoper som ligner på nevronstrukturer (f.eks. småcellet lungekreft), kan lide av paraneoplastisk autonom dysfunksjon på grunn av et antistoff som ikke er identifisert.
Autonom dysfunksjon kan oppstå når denne autoimmune prosessen forårsaker tilstrekkelig skade på det autonome nervesystemet. Begrensede data er tilgjengelig angående immunangrep på preganglioniske nevroner eller sentrale autonome veier. Typiske patologiske endringer inkluderer lymfocytiske infiltrater og vaskulær cuffing; som vist på bildet nedenfor fra et tilfelle av anti-Hu encephalomyeloneuropati. Lignende angrep på autonome postganglioniske og myenteriske nevroner kan forekomme med antineuronale antistoffer.
Paraneoplastisk autonom nevropati. Cns-seksjoner fra en pasient Med autonom svikt, havrecellekarsinom i lungene og positiv titer av anti-HU-antistoffer farget med hematoksylin Og eosin (H&E). (A) Inferior oliven viser en klynge av mononukleære celler (pilspiss); (b) hippocampus viser perivaskulær mononukleære infiltrere (pilspiss); (c) midthjernen delen viser et fartøy innkapslet i en mononukleære infiltrere; (d) ventral horn av thorax ryggmargen viser klynger av mononukleære celler rundt degenererende motor neurons (pilspisser). Forstørrelsesstenger indikerer 100 mm. Baren i b gjelder også for a og baren i d gjelder også for c. de best forstått syndromer som involverer paraneoplastic autonom dysfunksjon er paraneoplastic autoimmun autonom gangliopathy (AAG), paraneoplastic sensorisk nevropati og/eller neuronopathy, paraneoplastic encephalomyeloneuropathy, Og Lambert-Eaton myasthenic syndrom.
anti-ganglioniske acetylkolinreseptorantistoffer
disse antistoffene rettet mot nikotinacetylkolin i reseptorer som inneholder den α3-subenheten uttrykt på sympatiske og parasympatiske ganglier forårsaker paraneoplastisk AAG. Ganglioniske acetylkolinreseptorantistoffer binder seg ikke til muskelacetylkolinreseptorer og er ikke kjent for å forårsake myasthenia gravis (MG). Disse anti-ganglioniske acetylkolinreseptorantistoffene er sannsynligvis direkte patogene og har et tilknyttet klinisk bilde som vanligvis er preget av autonom svikt. Bare ca 20% av tilfellene med AAG ser ut til å være paraneoplastisk av opprinnelse , relatert til småcellet lungekarsinom, tymom, blærekarsinom og rektalt karsinom; mange av de gjenværende tilfellene ser ut til å være postinfeksiøse analoger Til Gullian-Barre syndrom. Et tilfelle av paraneoplastic AAG coexisting med antistoffer mot muskel acetylkolinreseptorer er rapportert.
Anti-Hu
Anti-Hu antistoffer (som også kalles antineuronal nukleært antistoff type 1) er den nest mest relevante for autonom dysfunksjon; og er ofte sett i innstillingen av småcellet lungekreft. Disse antistoffene kan også ses i ikke-småcellet lungekreft, neuroblastom og ondartede sykdommer i mage-tarmkanalen, prostata, bryst, blære, nyre, bukspyttkjertel, testikkel og eggstokk. Den autoimmune responsen er rettet Mot hu-antigenet, EN AU-rik 3′ – uoversatt m-RNA-sekvens som uttrykkes av mange småcellet lungekreftceller og av alle nevroner.
Antistoffer mot hu onconeuronal antigen kan påvirke nesten hvilken som helst del av sentralnervesystemet (CNS) eller det perifere nervesystemet. Anti-Hu-antistoffet er oftest forbundet med en paraneoplastisk sensorisk nevronopati, som innebærer ødeleggelse av primære sensoriske nevroner. Når anti-Hu er tilstede, har ca 25% av pasientene noen form for dysautonomi, oftest gastrointestinale manifestasjoner. Dette antistoffet er diagnostisk nyttig, men den nøyaktige rollen som humoral immunitet i å forårsake nevral degenerasjon forblir usikker.
ANTI-NMDA-reseptor
et nylig oppdaget antistoff mot NMDA-reseptoren har vist seg å være assosiert med psykose, anfall og autonom ustabilitet. I en sakserie ble det funnet å være årsaken til 4% av encefalitttilfeller. Antistoffet finnes i cerebrospinalvæske (CSF) i 94% av tilfellene. I en saksserie ble 55% av pasientene funnet å ha et teratom inneholdende nevralvev med NMDA-reseptorer uttrykt. Vanligvis er svulsten et ovarialteratom; imidlertid er testikulære kimcelletumorer, neuroblastom og Hodgkin lymfom også rapportert. DET er noe som tyder på AT NMDA-reseptor antistoff encefalitt kan føre til sentralt mediert sinusknutedysregulering, inkludert hjertestans.
Anti-VGCC
i Lambert-Eaton myasthenisk syndrom (LEMS) er antistoffer mot p/Q-type spenningsstyrte kalsiumkanaler (VGCC) til stede. Disse antistoffene fører til nedsatt presynaptisk kalsiumfrigivelse ved det nevromuskulære krysset, noe som hovedsakelig resulterer i proksimal muskelsvakhet. Disse antistoffene blokkerer ikke bare de spenningsstyrte kalsiumkanalene ved det nevromuskulære krysset, men blokkerer dem også ved parasympatiske og sympatiske nerveterminaler, og danner dermed autonom insuffisiens og autonome symptomer. Dette syndromet er assosiert med malignitet 50-60% av tiden, typisk småcellet lungekreft, men også ikke-småcellet lungekreft, ondartet tymom, lymfom, leukemi og karsinomer i bryst, prostata, strupehode og galleblæren. Autonom dysfunksjon i LEMS er normalt mild.
Andre paraneoplastiske antistoffer
Collapsin response-mediator protein (CRMP-5), også kjent SOM CV-2, Er et annet paraneoplastisk antistoff som har assosiert autonom dysfunksjon i 33% av tilfellene. CRMP-5 er oftest sett med småcellet lungekreft. Purkinje cell antistoff – 2 (PCA-2) forårsaker ofte cerebellar degenerasjon, men kan også være forbundet med autonom svikt. Antistoffer mot synaptofysin kan være assosiert med lungekreft og gastrointestinale forstyrrelser fra myenterisk plexus. Spenningsstyrt kaliumkanal (VGKC) antistoffer er rapportert å forårsake autonom svikt i 33% av tilfellene. Vgkc-antistoffer er forbundet med nevroendokrine svulster, inkludert småcellet lungekarsinom, retinoblastom, oligodendrogliom, melanom, leiomyosarkom og hematologiske maligniteter. . DET er ET VGKC antistoffkompleks assosiert med contractin associate protein 2 (CASPR2) som er observert med autonom dysfunksjon med tymom eller småcellet lungekreft.
gastrisk dysmotilitet paraneoplastiske lidelser kan ofte ses med antistoffer som anti-Yo, anti-Hu, anti-ganglionisk acetylkolinreseptor, CRMP-5, anti-VGCC, anti-VGKC, GAD65, øyecelleantigen 512 (IA-2), parietalcelle i magesekken, muskelstriasjon, thyreoideaperoksidase eller tyroglobulin autoantistoffer. . En kasusrapport dokumenterer en pasient med funksjonell kolonobstruksjon som til slutt skyldes paraneoplastisk okulær myastheni forbundet med tymom.
Stiv person syndrom, når forårsaket av en paraneoplastisk lidelse (ca 5% av tilfellene), er rapportert å assosiere med anti-GAD65, amphiphysin antistoffer, anti-Ri (ANNA-2 antistoffer), anti-gephyrin, anti ICA 105, og anti-17-b-hydroksysteroid dehydrogenase type 4. Tilknyttede svulster finnes i bryst -, tymus -, lunge-og nyrekreft, samt flere myelomer.
Progressiv encefalomyelitt med stivhet og myoklonus (PERM) har vist seg å ha en paraneoplastisk årsak hos 20% av pasientene assosiert med anti-Ri (ANNA-2), anti-amphiphysin og anti-GAD65. Autonome symptomer som pyreksi og diaphorese er utstilt hos 66% av pasientene MED PERM.
Anti-Yo, også kjent Som Purkinje celle antistoff 1 (PCA-1) er assosiert med bryst, eggstokk, eggleder, eller livmor kreft. Det er rettet mot et intracellulært antigen kalt CDR2. Den typiske presentasjonen er gastrisk dysmotilitet.
Mange andre autoantistoffer kan også spille en rolle i paraneoplastisk dysautonomi, med flere blir funnet hvert år. Nylige eksempler inkluderer synaptofysin, SOX, ZIC, anti-AMPA og anti-GABA, og antistoffer mot inositol 1,4,5-trisfosfatreseptor type 1 (ITRP1) og dipeptidyl-peptidase-lignende protein-6 (DPP6, også kjent som DPPX).
autoimmuniteten i paraneoplastiske nevrologiske syndromer ser ut til å gi en viss grad av antitumoreffekt. Betennelse som ligner på det som ses i nervesystemet, påvirker også svulsten.
det har vært flere rapporterte tilfeller Der Hu antistoff har forekommet med klassiske paraneoplastiske symptomer som spontant gikk over uten at en underliggende tumor ble identifisert. Dette kan skyldes en spontan kur av den underliggende kreften, muligens på grunn av en antitumoreffekt av de paraneoplastiske antistoffene.