Redefinere de diagnostiske kriteriene FOR KOLS

Pulmonologist James Crapo kan være semi-pensjonert, men det har ikke stoppet ham fra å prøve å revolusjonere feltet av kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS). På 76, Crapo forblir co-direktør for en massiv observasjonsstudie av røykere over Hele Usa kalt COPDGene, som han og hans kolleger startet 12 år siden På National Jewish Health I Denver, Colorado. Siden 2008 Har Kols forskere jobbet for å definere spekteret av sykdomskurs som fører TIL KOLS ved å spore helse og genetikk av mer enn 10.000 nåværende og tidligere røykere. Forskernes hovedmål er å forstå hvorfor bare noen mennesker utvikler sykdommen. Men underveis har dataene ført dem til å konkludere med at den nåværende definisjonen av sykdommen er altfor smal. Når Det Gjelder Crapo, må den være fullstendig omskrevet.

SIDEN slutten AV 1990-tallet har KOLS blitt diagnostisert i henhold til et sett med kriterier utviklet Av Global Initiative For Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Klinikere baserer sine diagnoser på en persons symptomer-en vedvarende hoste — tung slimproduksjon og kortpustethet — samt deres eksponering for risikofaktorer som røyking og resultatene av en test av lungefunksjon, kalt spirometri, som måler hvor mye luft en person kan tvinge ut. Lungefunksjonsscoren må være under en viss terskel for at en person skal bli diagnostisert med KOL.

vanskeligheten er at det er et stort antall mennesker som har symptomer PÅ KOL, og klare tegn på luftveisbetennelse og lungeskade på computertomografi (CT) imaging, men hvis lungefunksjonstester indikerer at de er sunne. Innenfor Kols-kohorten hadde nesten 40% av de som ikke oppfylte DEFINISJONEN av KOLS da de ble med i studien, sent stadium sykdom fem år senere1.

«Mange røykere er symptomatiske til tross for en normal lungefunksjon-de bør ikke betraktes som sunne —» sier Frits Franssen, åndedrettslege og forsker Ved Maastricht University Medical Center I Nederland. «Vi vet alle at det er pasienter som har ganske alvorlig emfysem, men normal spirometri, og det er en utfordring å klassifisere disse pasientene.»Uten en formell diagnose AV KOL, blir disse menneskene utelatt av kliniske studier. Klinikere har ikke bevisene de trenger for å fortelle slike pasienter hva de kan forvente og velge de beste behandlingene. Leger behandler vanligvis symptomene, ofte med de samme stoffene som brukes til KOL, men uten å vite hvilken biologisk prosess de målretter mot eller om stoffene vil ha langsiktige fordeler.

Crapo mener at den beste måten å sikre at disse pasientene blir diagnostisert og kan delta i kliniske studier, er å introdusere nye undertyper AV KOLS. Det krever nye diagnostiske kriterier. I November 2019 foreslo han og rundt 100 andre forskere et revidert system for KOLS-diagnose som tar hensyn til lungebetennelse og vevskader fanget med CT-avbildning, og bruker en bredere definisjon av unormal lungefunksjon, i tillegg til eksisterende kriterier for en historie med røyking og viser symptomer på sykdommen2. De utvidede kriteriene vil øke antall personer i Usa diagnostisert med KOL med 5-10 millioner, Sier Crapo.

UTEN bevis på hvordan man best kan behandle disse pasientene, er DET lite sannsynlig AT GULL vil vedta de nye kriteriene i sin helhet, sier meilan Han, en pulmonolog og forsker ved University Of Michigan I Ann Arbor, som både er En Kols-etterforsker og medlem av GOLDS vitenskapelige utvalg. Likevel, DE FLESTE KOLS forskere kommer rundt til ideen om at det er en gruppe mennesker som forskning har lenge oversett. «Vi har disse symptomatiske pasientene med et reelt problem som ikke har noe navn, enten DE har KOL eller ikke,» sier Han.

GULLSTANDARDEN

KOLS ble først definert på slutten av 1950-tallet, men det ble i stor grad forsømt av forskere til 1990-tallet. holdningen til pasienter var «bare slutte å røyke», Sier Crapo. De eneste tilgjengelige stoffene ble lånt fra astma. Så i 1997 dannet EN gruppe pulmonologiforskere, samt representanter Fra Verdens Helseorganisasjon og US National Heart, Lung and Blood Institute, GULL som en måte å øke bevisstheten om KOL, standardisere diagnosen og oppmuntre til forskning på forebygging og behandling.

Spirometre ble allerede brukt på den tiden for forhold som astma, og de ble det valgte verktøyet for å avgjøre om en persons pust ble hindret. Et spirometer er i hovedsak et sett med rør festet til sensorer som måler luftstrømmen. For å teste FOR KOLS, blir en person fortalt å fylle lungene og kraftig puste inn i spirometeret, som måler mengden luft som skyves ut.

for å avgjøre om en persons luftveier er blokkert, sammenligner klinikere mengden luft pasienten kan blåse ut på ett sekund, kalt forced expiratory volume (FEV1), til det totale volumet av luft som de kan puste ut, kjent som forced vital capacity (fvc). IFØLGE GOLD kan en PERSON bli diagnostisert med KOL hvis forholdet MELLOM FEV1 og FVC er under 0,7-noe som betyr at personen utånder mindre enn 70% av luften i lungene på ett sekund.

American College Of Physicians, Us Food And Drug Administration og European Medicines Agency har alle vedtatt GULLKRITERIENE. Men Crapo kaller dem «de gyldne håndjernene», fordi den strenge avskjæringen for diagnose utelukker to pasientpopulasjoner.

For det Første er det de som opplever episoder med intense symptomer som kalles eksacerbasjoner, men passerer spirometri-testen med glans. Han leder et prosjekt, kalt subpopulations and intermediate outcome measures in COPD-studien, som har funnet ut at denne gruppen mennesker har luftveitykkelse på CT-skanninger, og at deres symptomer ligner de som er sett hos personer med FØRSTE-eller andre-trinns KOLS3.

den andre gruppen utelatt har også symptomer, eksaserbasjoner og lav FEV1, men av en eller annen grunn er det totale lungevolumet av mennesker i denne gruppen også lavt, og setter deres spirometri forhold over 0,7. Dette er referert til som bevart ratio svekket spirometri, Eller Prisme. De berørte er utsatt for symptomer som pustenhet og hoste som kan forstyrre normal fysisk aktivitet som å gå. De har også høyere risiko for død sammenlignet med personer med normale fev1-verdier. Folk kan ha Prisme for en rekke årsaker, men i lang tid ble det antatt at de fleste hadde fibrotisk lungesykdom.

Kols-studien ekskluderte personer med fibrotisk lungesykdom. Dette tillot forskere å gjennomføre en langsiktig, detaljert sammenligning av helsen til røykere som falt inn I PRISm-gruppen med de SOM oppfylte GULLKRITERIENE eller hadde normal spirometri. Deltakerne hadde kliniske undersøkelser, spirometritester, CT-skanninger av lungene og blodprøver ved en innledende vurdering og deretter igjen fem år senere. Målet var å finne gener eller kliniske egenskaper som kunne bidra til å forutsi hvilke røykere som ville utvikle KOL og hvor fort DET ville utvikle seg.

det viste seg at dagens spirometri – baserte tiltak som ble brukt til diagnose ikke var de sterkeste prediktorene for forverring av sykdom og død, sier John Hokanson, som er leder for epidemiologi For Kols, og basert På Colorado School Of Public Health I Aurora. Lagets analyse viste AT CT-bevis på emfysem (en tilstand der lungens luftsekker er skadet) og betennelse i luftveiene var de beste prediktorene for sykdomsprogresjon og dødelighet4. Jo mer omfattende luftveisbetennelse, emfysem eller begge deler, jo mer sannsynlig var det at personens sykdom ville utvikle seg eller at de ville dø, uavhengig av spirometri verdier.

Personer med tegn på emfysem hadde en tendens til å følge DEN klassiske banen FOR KOL: først utvikle et lavt spirometri-forhold, men med normal FEV1, og deretter gå videre til fullblåst sykdom. Personer MED CT-bevis på luftveisbetennelse hadde imidlertid et helt annet sykdomsforløp. Halvparten av DEM hadde ALLEREDE KOL, som definert AV GULL. Den andre halvdelen startet Med PRISm, og etter fem år hadde nesten 30% utviklet fase 2, 3 eller 4 KOLS-hoppet over det tidligste stadiet som ville bli identifisert ved spirometri. Det Er viktig At Prismen i disse menneskene ikke var et resultat av fibrose eller en annen tilstand — en indikasjon på at sykdomsprosessen som førte TIL KOL, var i gang år før de fikk en offisiell diagnose.

Da Han først så dataene, Fortalte Crapo epidemiologisteamet: «Oh my gosh, du har nettopp endret diagnosen KOL.»Forskerne hadde avslørt en betydelig gruppe mennesker som ikke oppfyller DAGENS KOLS-definisjon, men har likevel høy risiko for å dø av sykdommen. Han mener at disse menneskene bør identifiseres og behandles så tidlig som mulig-og at den beste måten å gjøre det på er å skape flere kategorier AV KOL definert av en kombinasjon av symptomer, CT-avbildning, eksponering for risikofaktorer og et lavt FEV1 ELLER FEV1:FVC-forhold.

Blandede reaksjoner

Crapo er ikke alene om å tro AT kols-diagnosen trenger en revolusjon. «Jeg hadde ingen problemer med å finne 100 andre forfattere å sette på papiret,» sier han. Men det er tvil om Kols-forslaget er den beste veien fremover.

selv noen medforfattere av forslaget understreker at det trenger forfining. «Jeg tror ikke at våre foreslåtte diagnostiske kriterier er den ultimate beste klassifiseringen,» sier Edwin Silverman, en pulmonolog ved Brigham And Women ‘ S Hospital I Boston, Massachusetts, Og COPDGene meddirektør. Som Kols-teamet lærer mer om biologien bak mønstrene de ser, sier han, vil ordningen bli oppdatert.

Han sier hun ikke er overbevist om at luftveisbetennelse og emfysem veier vil omfatte alle mennesker med KOLS. Forholdet mellom hver vei og dødelighetsrisiko er statistisk kompleks og er basert på data fra Personer i Usa i alderen 45 år eller eldre som røykt tungt — minst en pakke sigaretter per dag — i minst et tiår og ofte mye lenger. Det er uklart om Crapos foreslåtte kriterier vil fungere godt i andre grupper, inkludert 10-20% av PERSONER med KOL som aldri har røykt.

På dette punktet oppfordres Crapo og Hokanson av data fra andre langsiktige befolkningsstudier som har inkludert ikke-røykere. En analyse av en populasjonsstudie som inkluderte nesten 5500 røykere og ikke-røykere i alderen 45 og over i Nederland viste at halvparten av Personer Med PRISm utviklet SEG til KOL innen fire og et halvt år5. «Med Hensyn Til PRISm, replikerer vi helt funn,» sier hovedforfatter Guy Brussel, en respiratorisk lege ved Ghent Universitetssykehus i Belgia. Hans team analyserer NÅ CT-bilder fra en delmengde av deltakerne i den nederlandske studien for å se om Det også kan replikere Kols funn på luftveisbetennelse og emfysem sykdomsveier.

I Mellomtiden analyserer Hokansons team den tredje bølgen Av Kols-kohortdata, og finner at ti år etter studiestart er luftveisbetennelse og emfysem fortsatt sterke prediktorer for sykdomsprogresjon og dødelighet. Teamet har også funnet ut at to genetiske signaturer knyttet TIL KOL justerer seg pent med de to sykdomsbanene. For Hokanson er det sterkt bevis på at disse er ekte biologiske prosesser som fører TIL KOL, men han anerkjenner at det fortsatt er mange hull å fylle.

noen kritikere hevder At Kols forslag er bare ikke praktisk. Franssen sier at avhengigheten AV CT-avbildning gjør det umulig utenfor høyinntektsland. «DET er virkelig i konflikt med DEN grunnleggende ideen OM GULL, at DET skal være enkelt og anvendelig over hele verden,» sier han. Andre hevder IMIDLERTID AT CT-avbildning blir stadig mer utbredt, særlig som en del av lungekreftscreeningsprogrammer.

Brussel ser betydelige fordeler for stoffutvikling som kan komme fra å utvide teknologiens bruk i diagnosen. Bare å sortere folk i to generelle grupper av luftveis-betennelse-dominant eller emfysem-dominant KOL ville bety mer fokuserte kliniske studier, som er mye nødvendig i et felt plaget av svikt. Som kliniker tror han imidlertid ikke At Kols-ordningen gir mye for pasientbehandling. Den er basert på statistisk risiko, og inkluderer åtte klassifikasjoner som mulig ELLER sannsynlig KOLS. «Du kan ikke fortelle en pasient, «du har sannsynlig KOL», » Sier Brussel. «Vi trenger andre vilkår.»

Evidence gap

Crapo hadde planlagt å argumentere for å revidere de diagnostiske kriteriene på et møte I American Thoracic Society I Mai. Møtet ble imidlertid avlyst som følge AV COVID-19-pandemien, og det er foreløpig uklart når slike saker vil bli diskutert.

Han har allerede informert GOLD scientific committee on The Copdgen data på European Respiratory Society-møtet I September i fjor, og hun mistenker at Det vil se etter formelle måter å definere pasientgrupper som ikke oppfyller spirometri kriteriene, men som er i fare for KOLS eller HAR KOLS-lignende symptomer.

David Halpin, en konsulent lege Ved Royal Devon Og Exeter Hospital, STORBRITANNIA, som tjener PÅ GOLDS vitenskapelige utvalg og styre, sier at han ikke tror det er nok data om disse pasientene til å tildele formelle diagnoser-spesielt fordi GULL ikke kan gjøre bevisbaserte behandlingsanbefalinger for dem. «Vi vil gjerne vite hvordan vi best kan behandle dem, men uten bevis kan vi ikke gi anbefalinger,» sier han.

Han sier DETTE setter GULL I en catch-22 situasjon: organisasjonen kan ikke anbefale behandlinger for disse pasientene uten klinisk prøvebevis, men uten navn på disse forholdene er det ingen regelverk for slike forsøk å finne sted, og legemiddelfirmaer er nølende med å komme inn i rommet. For å bidra til å fylle bevisgapet rekrutterer Han og hennes kolleger symptomatiske pasienter med normale spirometri resultater for å teste om en kombinasjon av to bronkodilatatorer — medisiner som slapper av lungemuskulaturen og utvider luftveiene — reduserer symptomene og forbedrer livskvaliteten. Det er ingen narkotikaforsøk i verkene for personer med PRISm.

Crapo sier at personer Med Prisme i Kols-kohorten som tilfeldigvis mottar behandling, har en tendens til å score høyere på livskvalitet, men tallene er små og studien er ikke laget for å teste intervensjoner. Han håper at hans forslag vil oppmuntre farmasøytiske selskaper til å begynne å studere disse pasientene mer systematisk, og har møtt med bransjeforskere for å gi råd om utforming av slike forsøk.

Crapo vet at DET er usannsynlig AT GULL vil endre diagnosekriteriene for KOLS umiddelbart, om i det hele tatt. Og han er klar over at de foreslåtte kriteriene trenger forfining og videre studier. Men han mener bestemt at venter på lungefunksjonen til å avta før du gjør en diagnose venter for lenge. «Hver Enkelt PRISm-pasient har høy risiko for progresjon og dødelighet,» sier han. «Det må anerkjennes.»