den nåværende koronaviruspandemien forårsaket AV SARS-CoV2 har raskt oppstått som en global helsekrise. Til dags dato har over fire millioner mennesker blitt rammet av koronavirussykdom 2019 (COVID-19) over hele verden i rundt 188 land, og antallet fortsetter å vokse . I Usa alene, bekreftede tilfeller og dødsfall fortsetter å stige, med dagens estimater på mer enn 1.9 millioner positive pasienter og over 110 000 dødsfall . Symptomene varierer fra asymptomatiske eller milde konstitusjonelle symptomer til lungebetennelse, sepsis og noen ganger alvorlig akutt respiratorisk nødsyndrom (ARDS) som krever sykehusinnleggelse og intensivavdeling (ICU) opptak . Den sentrale rollen som trombo-betennelse og endotelskade i patogenesen av sykdommen blir stadig mer anerkjent. Overproduksjon av proinflammatoriske cytokiner, inkludert tumornekrosefaktor (TNF), Interleukin (IL) -6, IL-8 og IL-1Β, antas å være årsaken til det som kalles «cytokinfrigjøringssyndrom» eller «cytokinstorm», et fenomen som imidlertid ikke er unikt for denne sykdommen, og har også blitt observert ved sepsis og steril betennelse. Denne overdrevne cytokinresponsen kan føre til multiorgansvikt og til slutt død hos noen pasienter . I tillegg til økninger i proinflammatoriske markører, har hyperkoagulerbarhet blitt identifisert til å spille en nøkkelrolle for å bestemme prognosen hos pasienter med COVID-19 . I noen observasjonsserier har trombotiske komplikasjoner blitt observert å være så høye som 31% hos pasienter som krever INTENSIVBEHANDLING, og risikoen vedvarer selv hos pasienter på antikoagulasjon .
Vi søkte etter alle publiserte, lett tilgjengelige, fagfellevurderte, fullstendige artikler skrevet på engelsk om PUBMED og EMBASE (mellom 1. desember 2019 og 6. juni 2020) relatert til tromboemboliske komplikasjoner sett i COVID -19 før vi skrev denne anmeldelsen. Flertallet av artiklene inkluderte retrospektive, observasjonelle, enkelt-eller multisenterstudier eller kasusrapporter og korrespondanser.
i denne korte narrative gjennomgangen diskuterer vi patofysiologiske mekanismer, kliniske manifestasjoner av trombotiske komplikasjoner observert hos pasienter MED COVID-19 og beskriver en pragmatisk tilnærming for styring av antikoagulasjonsstrategier hos disse pasientene basert på den tilgjengelige dokumentasjonen.
Patogenese og risikofaktorer
COVID-19 har flere likheter med andre veldefinerte inflammatoriske tilstander som sepsis og steril betennelse der samtidig økning i pro-og antiinflammatoriske cytokiner ses . Mer relevant er det tegn på komplementaktivering I COVID – 19 ved direkte endotelinfeksjon som inkluderer frigjøring av anafylotoksin C5a . Komplementaktivering som sett i COVID – 19 driver ikke bare nøytrofil dysfunksjon som fører til følsomhet for sekundære infeksjoner, men aktiverer også koagulasjonssystemet for derved å forplante en protrombotisk tilstand. Koagulopati assosiert MED COVID – 19 kan forklares med toveisaktiveringsteorien, sett ved trombocytopeni hos kritisk syke pasienter (TICP) og de omfattende inflammatoriske og mikrotrombogene responsene som oppstår når endotelial fornærmelse finner sted . Mens den inflammatoriske banen frigjør cytokiner, blir aktiveringen av mikrotrombotisk vei mediert ved frigjøring av Store polymerer Av Von Willebrands faktorer (VWF). I møte med sepsis-indusert endotelskade, er denne reaksjonen forverret forårsaker økt blodplateaktivering og forbruk trombocytopeni . I motsetning til den typiske konsumtiv koagulopati og disseminert intravaskulær koagulasjonsprofil (dic) observert ved sepsis, har PASIENTER med COVID-19 vanligvis relativt normale koagulasjons-og blodplateprofiler. Progresjon til DIC forekommer hos et mindretall av pasientene, som sjelden utvikler seg hos overlevende . Derfor ser det ut til at i tråd Med Virchows triade drives trombose både ved aktivering av koagulasjonsfaktorer og endotel. In-situ immuntrombose spiller en nøkkelrolle for å være den samlende mekanismen som forklarer mikro-og makrotrombotiske manifestasjoner av sykdommen. Det bør imidlertid understrekes at in-situ mikrotrombose også er påvist i lunge – og systemiske vevssenger ved ARDS og sepsis og derfor ikke nødvendigvis er unikt for denne populasjonen.
i tillegg til de ovennevnte faktorene, har disse pasientene ytterligere risikofaktorer for økt trombose, mest bemerkelsesverdige blant dem er hypoksi og immobilitet (forverret ved hyppig bruk av utsatt posisjonering) . Selv om det ikke er systematisk vurdert, kan redusert bemanning kombinert med isolasjonsforholdsregler som begrenser hyppige posisjonsendringer og mobilitet ytterligere predisponere pasienter til en protrombotisk tilstand.
Kliniske manifestasjoner av trombose
siden BEGYNNELSEN AV COVID-19-pandemien har alvorlige trombotiske komplikasjoner blitt rapportert hos infiserte pasienter, spesielt de som er kritisk syke . Lung obduksjoner fra pasienter som døde AV COVID – 19 viste diffus alveolær ødem, trombose, dannelse av hyalinmembran som ligner ET ARDS som mønster . Begrepet Mikrokloter (mikrovaskulær COVID-19 lungekar obstruktiv tromboinflammatorisk syndrom) sekundært til mikrovaskulær pulmonal trombose har blitt betegnet for å beskrive lungemanifestasjoner av sykdommen . Faktisk er mikrotrombose, som noen ganger utvikler seg til makrotrombose, ikke bare begrenset til lungene, andre vevsenger har også blitt notert for å være mottakelige. Økende rapporter om trombotiske hendelser, inkludert slag, lungeemboli (PE), samt kutan og alveolær mikrotrombose er observert . Ulike studier rapporterte et bredt spekter av tromboemboliske komplikasjoner, inkludert venøs (LE, DVT) samt arteriell trombose. Mikrotrombose i lungene bemerket så høyt som 80% i obduksjon av fatal COVID -19 . Klok et al rapporterte høy forekomst AV VTE (31%) som førte til komplikasjoner SOM PE (80%), samt arteriell trombose (3,7%) .
Tabell 1 & 2 oppsummerer de ulike trombotiske komplikasjonene som er notert hos COVID-19-pasienter, publisert per 6. juni 2020, oppnådd ved et litteratursøk på PubMed og EMBASE ved bruk av kombinasjoner av Følgende MeSH-termer: COVID-19, SARS-COV2, nytt koronavirus, trombose, tromboemboliske komplikasjoner, lungeemboli.
Tabell 1 illustrerer observasjonsstudiene, og de vanligste trombotiske komplikasjonene i disse studiene var venøs trombose inkludert PEs. Det er også rapporter om arteriell trombose inkludert aorta graft trombose, mesenterisk iskemi, koronar og cerebral trombose. Tabell 2 består av isolerte kasusrapporter, kasuserier og korrespondanser. Et unikt funn av placentatrombose er rapportert som oppsummert I Tabell 2, som garanterer videre forskning på vertikal overføring .
Overvåking og diagnostisering AV VTE hos kritisk syke pasienter med COVID-19
Ikke-overlevende AV COVID-19 for å ha signifikant økning i fibrinogen degraderingsprodukter (FDP), d-dimer nivåer, samt forlengelse av protrombintid (PT), med 71,4% som oppfyller diagnostiske kriterier for DIC . Det må imidlertid bemerkes at fibrinogennivåene i utgangspunktet kan stige som en akuttfasereaktant, og slike økninger er kanskje ikke nødvendigvis spesifikke FOR COVID – 19 . Rapporter om forhøyede d-dimer nivåer og fibrinogen er stadig mer utbredt hos COVID-19 berørte pasienter; fører mange institusjoner til rutinemessig overvåke disse verdiene. Disse økningene ser ut til å korrelere med økte nivåer av inflammatoriske markører og kan være indikatorer for alvorlighetsgrad av sykdom i tillegg til trombotisk risiko .
en høy indeks for klinisk mistanke om trombotisk fenomen og deres sekvele er berettiget for rask diagnose. Kliniske tegn og symptomer på trombose slik som kutane manifestasjoner («COVID toe») , overt line trombose, arterielle eller venøse blodpropper, uforklarlig økning i oksygenbehov eller organdysfunksjon bør vekke mistanke og føre til ytterligere undersøkelser og/eller diskusjon om terapeutisk intervensjon Ettersom ny informasjon blir tilgjengelig, synes det stadig viktigere å rutinemessig overvåke blodplatetall, PT/aPTT, d-dimer og fibrinogen for å bistå i å forutse og håndtere trombotiske komplikasjoner. Det har blitt rapportert at d-dimer nivåer cutoff av 1.5 µ / mL for å forutsi venøse tromboemboliske hendelser har en sensitivitet og spesifisitet på henholdsvis 85% og 88,5% og en negativ prediktiv verdi på 94,7% . Beslutninger om initiering av terapeutisk antikoagulasjon bør likevel ikke utelukkende baseres på vilkårlige d-dimer-nivåer.
bruk av viskoelastrometriske tester som Rotasjonstromboelastometri (ROTEM) kan også brukes som et viktig overvåkingsverktøy. Kort koagulasjonsdannelsestid (cft) på INTEM (TYPE ROTEM for Å påvise Abnormitet I Intrinsisk bane) og EXTEM (TYPE ROTEM for å påvise Abnormitet I Ekstrinsisk bane) og økt maksimal koagulasjonsfasthet (MCF) på INTEM, EXTEM, FIBTEM (TYPE ROTEM for å påvise fibrinogen abnormitet) indikerer hyperkoagulasjon og potensial for trombogenese . På samme Måte Kan Tromboelastografi (TEG) rettet vurdering av hyperkoagulasjonsstatus (kort R, K og økt k vinkel OG MA) være prediktiv for tromboembolisme .
Dugar og kolleger rapporterte nylig en høy forekomst av spontan ekkokontrast (SEC) hos pasienter som angitt ved ultralydundersøkelse av venesystem mens de plasserte sentrallinje som kunne være forløpere for venøs tromboembolisme (VTE). Deres funn tyder på den potensielle rollen som point-of-care ultralyd (POCUS) som et overvåkingsverktøy for tidlig påvisning av pasienter med høyere risiko for trombotiske hendelser .
Behandling av antikoagulasjon
den optimale tilnærmingen til behandling av antikoagulasjon hos disse pasientene er fortsatt uklar i fravær av velutførte studier. Det er fortsatt stor usikkerhet i den optimale styringen av immuntrombose som vanlig sett I COVID-19. Nåværende strategier er sterkt påvirket av observasjonsrapporter, sakserier og empiriske institusjonelle protokoller. Hos asymptomatiske og mildt symptomatiske pasienter som ikke krever sykehusinnleggelse, bør ambulering fortsatt være bærebjelken i tromboprofylakse. Det anbefales i det minste å innføre profylaktisk antikoagulasjon hos innlagte pasienter uten kliniske kontraindikasjoner . Ufraksjonert heparin og lavmolekylært heparin (lmwh) har blitt brukt i disse pasientene både profylaktisk og terapeutisk . Høyere doser bør vurderes for pasienter med høyere risiko (f.eks. fedme, aktiv malignitet, langvarig immobilitet eller nylig kirurgi). Som en advarsel, må det bemerkes en høy forekomst AV VTE har blitt observert selv på pasienter på enten profylaktisk og terapeutisk antikoagulasjon som gjør rutinemessig overvåking ekstremt viktig .
i tillegg til de vanlige indikasjonene som fedme eller aktiv malignitet der høyere intensitetsdosering av profylaktisk antikoagulasjon kan være berettiget, kan pasienter MED COVID-19 som viser SEC på overvåkingsavbildning, vurderes for utvidet dosering, selv om data av høy kvalitet som støtter rutinemessig bruk av denne strategien for øyeblikket ikke er tilgjengelige. Selv om noen retrospektive studier har vist at systemisk antikoagulasjon er assosiert med forbedrede resultater hos pasienter med sykehusopphold, bør konklusjonene fra slike observasjonsstudier tolkes med forsiktighet i sammenheng med begrensninger som ufullstendig justering for konfunderende og spesifikt «udødelig tidsforstyrrelser». Slike data fra små observasjonsstudier bør ikke brukes til å veilede institusjonelle retningslinjer i fravær av robuste data for å foreslå en gunstig risikoprofil for slike strategier. Figur 1 gir en pragmatisk algoritme for behandling av antikoagulasjon hos en pasient innlagt på SYKEHUS med COVID-19 sykdom basert på begrenset tilgjengelig dokumentasjon.
Algoritme for behandling av antikoagulasjon hos pasienter innlagt MED COVID-19
foruten COVID-19 har disse pasientene flere andre risikofaktorer for utvikling av trombose som beskrevet ovenfor. ICU-pasienter som er positive FOR COVID – 19 med forhøyede d-dimer-nivåer og/eller klinisk-radiologisk mistanke om trombose som nevnt ovenfor, bør vurderes for terapeutisk antikoagulasjon kun etter nøye vurdering av deres blødningsrisiko. Valg av agent bør diskuteres via tverrfaglig konsultasjon og agenter valgt ut fra tilgjengelighet, endorganfunksjon og administrasjonsteknikker som legger vekt på minimering av sykepleiekontakt. Aktiv overvåkning av trombose bør fortsette selv etter initiering av terapeutisk antikoagulasjon da koagulasjonsprogresjon er vist hos pasienter med terapeutiske antikoagulasjonsnivåer.
Pasienter MED COVID-19 som opplever en alvorlig tromboembolisk hendelse som LE uten ytterligere risikofaktorer, bør vurderes å ha hatt en «provosert tromboembolisk hendelse» og kan trenge 3-6 måneders antikoagulasjon . Mindre Episoder Med Dvt bør fortsette antikoagulasjonsbehandling i 2-6 uker etter utskrivning fra sykehus . Den optimale varigheten av antikoagulasjon for de med risikofaktorer, enten nye eller eksisterende risikofaktorer (f. eks atrieflimmer) må kanskje endres i henhold til etablerte retningslinjer . Langtidsoppfølgingsdata for trombotisk risiko etter utskrivning fra sykehus er imidlertid fortsatt uklare på dette tidspunktet. Antivirale terapier, som kan benyttes hos visse COVID-19-pasienter, er potente enzymhemmere og kan redusere metabolismen og forlenge virkningstiden for mange medisiner, inkludert direkte orale antikoagulantia, så forsiktighet bør utvises med hensyn til samtidig dosering . Pasienter bør vurderes grundig av det medisinske teamet og farmasøyter for å bestemme den mest hensiktsmessige orale antikoagulanten. Profylaktisk antikoagulasjon bør vurderes hos pasienter med forhøyede d-dimer-nivåer, men uten mistanke eller tegn på trombose. Beslutninger om utskrivningsterapi bør baseres på sykehusprotokoller, pasientspesifikke faktorer og tverrfaglige diskusjoner om risikoprofilen for utvalgte strategier.
Spesielle hensyn
behandling av antikoagulasjon HOS COVID-19 pasienter ekstrakorporal membranoksygenering (ECMO), er enda mer utfordrende . Pasienter med refraktær respirasjonssvikt som ikke klarer tradisjonell akuttbehandling kan kreve veno-venøs (VV) ECMO, med en mindre andel som trenger veno-arteriell (VA) støtte . Ervervet von Willebrands sykdom, trombocytopeni og blødning er kjente komplikasjoner hos PASIENTER på ECMO . Studier har beskrevet bruken AV VV ECMO uten antikoagulasjon for å redusere blødningsrisiko, men DEN kunstige kontaktflaten TIL ECMO-kretsen selv forårsaker kontinuerlig aktivering av koagulasjon, og skaper et protrombotisk miljø . Den trombotiske risikoen er ytterligere fremhevet i nærvær av uhemmet COVID – 19 sykdommer. Behandling AV COVID-19-pasienter på ECMO er en balanse mellom behov for antikoagulasjon og blødningsrisiko og garanterer derfor nære tverrfaglige diskusjoner om risikoprofil. En fase 2 klinisk studie er for tiden i gang for å vurdere effekten av tPA (vevsplasminogenaktivator) som berging terapi for alvorlige ARDS pasienter (NCT04357730). Den konsekvente demonstrasjonen av fibrin i luftrom og lungeparenchyma, sammen med fibrin-blodplatemikrotrombi i pulmonal vaskulatur, antyder at plasminogenaktivatorer kan ha en rolle for å begrense ards-progresjon og redusere ards-indusert dødelighet. For tiden anbefales ikke rutinemessig bruk av tPA for berging hos alvorlige ARDS-pasienter utenfor kliniske studier før sikkerhet og effekt av denne behandlingsstrategien er klart etablert.
Gravide pasienter med COVID-19 har høyere risiko for trombotiske komplikasjoner. Til tross for at de for det meste er friske og unge, er det rapporter om gravide pasienter med COVID-19 sykdom som krever intensivopplegg og er kritisk syke . Med immunsupprimert status og fysiologiske adaptive endringer under graviditet, kan gravide kvinner være mer utsatt FOR COVID – 19-infeksjon enn den generelle befolkningen . Den trombogene risikoen FOR COVID-19 forverres ytterligere av graviditet, som i seg selv er en hyperkoagulerbar tilstand . En slik sammenheng MELLOM COVID – 19 og graviditet når det gjelder økt tromboembolisk risiko, krever ekstra forsiktighet og krever en tverrfaglig tilnærming til håndtering av antikoagulasjon hos disse pasientene .