Virusdeteksjon og Induksjon Av Antivirale Signalveier med RIG-I-lignende Reseptorer RLR

Oversikt Over RIG-I-lignende Reseptorer

RIG-i-lignende reseptorer (RLRs) er en familie av cytosoliske mønstergjenkjenningsreseptorer som er avgjørende for å oppdage viral RNA og initiere den medfødte immunresponsen. RLR-familien inkluderer Tre medlemmer: Retinsyre-inducerbart gen I (RIG-I), Melanomdifferensieringsassosiert gen 5 (MDA5) og Laboratorium for genetikk og fysiologi 2 (LGP2). Disse reseptorene uttrykkes i både immun-og ikke-immuncelletyper og regulerer signalveier som fremmer IRF3 -, IRF7-avhengig uttrykk for Type i og TYPE III interferoner (IFNs), OG DET NF-kappa B-avhengige uttrykket av proinflammatoriske cytokiner.

Alle tre rlr-familiereseptorene har Et DExD / H-boks RNA-helikasedomene med Atpaseaktivitet. Dette domenet sammen Med det Tilstøtende C-terminale domenet kreves FOR rna-binding. I tillegg Har De C-terminale domenene TIL RIG-I og LGP2 vist seg å fungere som repressordomener, slik at reseptorene forblir i en inaktiv konformasjon til DE er bundet av et aktiverende RNA. Oppstrøms for rna helicase-domenet har BÅDE RIG-I og MDA5 to N-terminale caspase rekrutteringsdomener (Kort) som formidler signalering ved å interagere MED KORTDOMENET til mitokondriamembranassosiert protein, Interferon-beta promoter stimulator 1 (IPS-1), også kjent som Mitokondrielt antiviralt signalprotein (MAVS). LGP2 mangler Et N-terminal KORTDOMENE og kan derfor ikke samhandle med IPS-1/MAVS. AV DENNE grunn antas LGP2 å positivt eller negativt regulere RIG – I og MDA5-signalering i stedet for å fungere som en signalreceptor alene.

RIG-I og MDA5 gjenkjenner forskjellige typer viral RNA, men bruker vanlige signalveier for å reagere på en rekke forskjellige virus. RIG-i binder fortrinnsvis til korte 5 ‘trifosforylerte dobbeltstrengede RNA-molekyler (<300 bp) eller korte 5’ trifosforylerte enkeltstrengede RNA som inneholder noen dobbeltstrengede regioner. I tillegg ER RIG-I i stand til å binde seg til bestemte dobbeltstrengede Rna som mangler et 5 ‘fosfat eller inneholder et 5’ monofosfat. I motsetning binder MDA5 internt til lengre dobbeltstrengede RNA-molekyler (> 1 kb). Rna-binding MED RIG – I eller MDA5 følges av den ikke-kovalente eller kovalente bindingen av uankrede lysin 63-koblede polyubiquitinkjeder til reseptorene, som fremmer deres homotetramerisering og stabilisering. FOR RIG-I, kovalent vedlegg Av k63-koblede polyubiquitin kjeder har blitt foreslått å involvere e3 ubiquitin ligaser, TRIM25 og Riplet. Mindre er kjent om faktorene som kreves for tilsetning av polyubiquitin kjeder TIL MDA5, men som

RIG-I, tyder forskning på at denne modifikasjonen er avgjørende for riktig aktivering av nedstrøms signalveier. ETTER oligomerisering aktiverer RIG-I og MDA5 ips-1 / MAVS på mitokondriamembranen. Dimerisering av IPS-1/MAVS gjør det mulig å knytte seg til flere adapterproteiner, inkludert TRAF-2, TRAF-6 og TRADD, som rekrutterer TRAF-3 og TRAF family member-associated NF-kappa b activator (TANK) for å utløse aktiveringen Av Tankbindende kinase-1 (TBK1) og i kappa B kinase epsilon (IKK epsilon). TBK1 og ikk epsilon fosforylat IRF3 OG IRF7, som deretter homodimerize og translokere til kjernen for å fremme uttrykket av Type i Og TYPE III IFNs. Samtidig rekrutterer ips-1/MAVS-TRADD-komplekset FADD og RIP1 som fører til aktivering av IKK alfa, beta og gamma og fosforyleringen av i kappa B. denne fosforyleringen fremmer ubiquitinavhengig proteasomal nedbrytning av i kappa B, slik AT NF-kappa B kan translokere til kjernen og indusere uttrykket av målgenene. I Tillegg Til TRAFs og TRADD kan to andre ips-1/MAVS-interagerende proteiner også være involvert i å lette RIG-I-signalering. IPS-1 / MAVS har vist seg å assosiere Med Både Translokase av den ytre membranen 70 (TOM70) i mitokondriene og Stimulator av interferongener (STING), et fire transmembranprotein som lokaliserer til den ytre membranen i endoplasmatisk retikulum. Overuttrykk og siRNA knockdown studier tyder på at BÅDE TOM70 og STING er nødvendig FOR IRF3-avhengig TYPE I IFN produksjon etter infeksjon med spesifikke RIG-I-aktivere virus.

for å lære mer, vennligst besøk VÅR RIG-i-lignende Reseptorer Forskningsområde.