hoewel er tal van behandelingsopties voor longkanker zijn, blijft het een notoir moeilijk te behandelen kanker als het niet vroegtijdig wordt ontdekt, aangezien de meeste longtumoren uiteindelijk resistent worden tegen chemotherapie, een primaire behandeling. Voor Long Cancer Awareness Month, We beschikken over recent onderzoek dat het potentieel van eencellige technieken onderstreept om bestuurders van tumorprogressie en behandelingsweerstand bloot te leggen. In dit werk, wetenschappers ontdekten een nieuwe, zeer plastic cel staat die zij geloven speelt een grote rol in tumoren steeds resistent tegen chemotherapie. Lees meer om te leren hoe eencellige transcriptome profilering en chromatin toegankelijkheid mapping wetenschappers toestaat om verrassende inzichten in tumorevolutie te onderscheiden.
longkanker is de belangrijkste oorzaak van kankersterfte bij zowel mannen als vrouwen, met ongeveer 25% van alle sterfgevallen als gevolg van de ziekte. Elk jaar sterven er meer mensen aan longkanker dan aan darm -, borst-en prostaatkanker samen. Er zijn twee brede histologische classificaties van longkanker, kleincellige longkanker (SCLC) en niet-kleincellige longkanker (NSCLC). NSCLC en zijn subtypes, adenocarcinoom, plaveiselcelcarcinoom, en grootcelcarcinoom, zijn verantwoordelijk voor ongeveer 85% van longkanker. Patiënten hebben een hoger overlevingspercentage van vijf jaar als ze eerder worden gediagnosticeerd, voordat de kanker buiten de long is uitgezaaid naar nabijgelegen structuren of verder weg gelegen delen van het lichaam.
hoewel er vele soorten behandelingen zijn om longkanker te behandelen op basis van Stadium en in sommige gevallen genotype, is chemotherapie nog steeds standaardbehandeling voor zowel NSCLC als SCLC. Echter, sommige longtumoren zijn in wezen resistent tegen chemotherapie, en in bijna alle gevallen, zelfs degenen die reageren op het eerste zal resistentie tegen de behandeling te ontwikkelen—uiteindelijk het beperken van de mogelijkheid om geavanceerde longkanker effectief te behandelen (1).
kankertumoren van alle typen staan bekend als heterogeen, wat betekent dat ze zijn samengesteld uit vele verschillende celtypen en functionele celtoestanden. Terwijl men gelooft dat genetische veranderingen in tumorcellen de belangrijkste drijvende kracht in tumorprogressie zijn, hoe tumors evolueren is niet zeer goed begrepen. De eencellige technieken staan onderzoekers toe om een meer diepgaande blik op tumorheterogeniteit, evolutie tijdens kankervooruitgang, en behandelingsreacties te nemen. Begrijpen hoe tumoren daadwerkelijk ontwikkelen chemo-resistentie zal een lange weg naar het creëren van meer effectieve therapieën voor geavanceerde kanker.
in een recente studie, wetenschappers onder leiding van Dr. Nemanja Despot Marjanovic van het Brede Instituut van MIT en Harvard maakte gebruik van eencellige technieken om longadenocarcinoom (LUAD) te bestuderen in muismodellen (2). Gebruikend single cell RNA-sequencing( scrna-seq), profileerde het team single cell transcriptomes van muizen longtumoren in verschillende stadia van kankervooruitgang, van pre-neoplastic hyperplasia aan adenocarcinoma (zij verzamelden 3.891 single cell transcriptomes van 39 muizen bij acht verschillende stadia van luad evolutie). Zij bepaalden dat cellulaire heterogeniteit na verloop van tijd toenam, dat deze steeds meer diverse transcriptomen reproduceerbaar waren, en dat zij niet door genetische diversiteit (specifiek, variatie van het exemplaaraantal) werden veroorzaakt. Dieper kijkend, ontdekten ze dat de meeste transcriptome populaties kenmerken hadden van intestinale en/of maag—of embryonale leverepitheel-alle endodermale weefsels afgeleid van de embryonale primordiale darm. In wezen, deze cellen niet meer volledig leek longcellen, wijzend op de mogelijkheid dat cellen alternatieve vormen kunnen worden.
van de verschillende transcriptionele populaties die zij aan het licht brachten, viel er één op: een sterk gemengde populatie van verschillende celtypen, variërend van trophoblast stamcellen tot chondroblasten en tubulair epitheel van de nieren. Zij noemden dit een “hoge plasticiteit cel staat” (HPCS), en cellen in deze staat, geloven zij, kunnen vele verschillende soorten cellen worden. HPCS dient als overgangsstaat die cellen toestaat om nieuwe fenotypes aan te nemen en chemo-resistent te worden.
vervolgens gebruikten ze eencellige assay voor transposase-toegankelijke chromatin sequencing (scATAC-seq) om vast te stellen dat er bij de kenmerkende genen in de HPC ‘ s een verhoogde chromatinetoegankelijkheid was—en dat dit voorspelde dat tumoren gemetastaseerd werden. In andere analyses concludeerden ze dat HPCs-cellen van muizen meer en sneller groeiden en chemo-resistentie hadden verhoogd dan andere niet-HPCs-tumorcellen—en dat ze onderscheiden zijn van zowel kankerstamcellen als andere stamcellen. Belangrijk, combinerend scrna-seq profielgegevens en de bulk RNA-seq gegevens van de Atlas van het kankergenoom (TCGA), bepaalden zij dat deze celstaat ook in menselijke longtumoren bestaat en met slechte overleving wordt geassocieerd. Dieper kijkend, ontdekten zij dat deze staat zou kunnen worden gebruikt om slechte resultaten over alle tumortypes in TCGA te voorspellen, die suggereren dat gelijkaardige hoge plasticiteit celstaten in andere types van menselijke tumors kunnen bestaan.
wijzend naar een paradigmaverschuiving in de behandeling van geavanceerde tumoren
dit werk positioneert de HPC ‘ s als een belangrijke driver van behandelingsresistentie bij longkanker, wijzend naar een mogelijk nieuw type drug target. Gezien het feit dat de meeste geavanceerde longkanker uiteindelijk chemo-resistent geworden, nieuwe drug doelen zijn de sleutel tot effectievere therapieën. Mogelijk, het combineren van chemotherapie drugs met nieuwe geneesmiddelen gericht op deze zeer plastic cel staat kan helpen beter voorkomen dat weerstand en tumoren terugkerende na de behandeling. Daarnaast zullen eencellige technieken wetenschappers helpen de rol van een hoge plasticiteitceltoestand in andere tumortypen verder te onderzoeken en te bepalen, waardoor we een rijker begrip krijgen van tumorheterogeniteit en een bredere toepassing van deze nieuwe klasse van kankermedicijndoelwit.
ontdek onze middelen om te leren hoe u een multidimensionaal beeld van kanker kunt krijgen en de interacties tussen de tumor en het immuunsysteem kunt ontleden.