Abstract

Pericentrische inversie in chromosoom 1 mannelijke onvruchtbaarheid veroorzaakt door spermatogene stoornissen, ongeacht de breekpuntpositie. Echter, dragers van pericentrische inversie in chromosoom 1 zijn gemeld met normale vruchtbaarheid en familiale transmissie. Hier rapporteren we twee gevallen van pericentrische inversie in chromosoom 1. Een geval werd ontdekt in utero via vruchtwaterpunctie, en het andere geval werd ontdekt nadat de vrouw van de drager ervaren twee spontane abortussen binnen 5 jaar na het huwelijk. Hier wordt het effect van de breekpuntpositie van de inversie in chromosoom 1 op mannelijke onvruchtbaarheid onderzocht en vergeleken met de gepubliceerde gevallen. De associatie tussen het breekpunt van pericentrische inversie in chromosoom 1 en spermatogenese wordt ook besproken. Over het algemeen suggereren de resultaten dat de breekpuntpositie aandacht verdient van artsen in genetische counseling omdat inversiedragers nakomelingen kunnen produceren.

1 Inleiding

een mannelijke onvruchtbaarheidsfactor wordt gediagnosticeerd bij 50% van de onvruchtbare paren en treft ongeveer 4% van de mannen wereldwijd . Structurele chromosomale afwijkingen spelen een belangrijke rol in het verstoren van mannelijke onvruchtbaarheid, resulterend in onvruchtbaarheid, spontane abortus, of de geboorte van een misvormd kind . Pericentrische inversies zijn structurele chromosomale afwijkingen veroorzaakt door 180 ° rotatie van het chromatine segment tussen deze breuken, die het gevolg zijn van twee breuken aan beide zijden van de centromeer . De meeste individuen met inversie hebben een normaal fenotype en een normaal vruchtbaarheidspotentieel. Ongeveer 12% van de pericentrische inversies veroorzaken onvruchtbaarheid bij mannen . In sommige gevallen zouden reproductieve risico ‘ s worden verwacht als gevolg van de productie van chromosomaal onevenwichtige gameten na abnormale meiotische gebeurtenissen . Verschillende inversiechromosomen of verschillende breekpunten kunnen tot verschillende klinische resultaten leiden. Daarom blijft genetische counseling van mannelijke dragers van pericentrische inversie in chromosoom 1 een uitdaging.

Studies hebben aangetoond dat pericentrische inversie in chromosoom 1 geassocieerd is met azoöspermie . Eerder werd aangenomen dat het mannelijke onvruchtbaarheid veroorzaakt door spermatogene stoornissen, ongeacht breekpuntpositionering . Met de ontwikkeling van genoom die technologie rangschikken, zijn sommige genen met betrekking tot spermatogenese gevonden op specifieke plaatsen op chromosoom 1. Bache et al. gemeld dat chromosoom 1 een domein zou kunnen herbergen waarvan de integriteit zeer belangrijk is voor spermatogenese. Er is echter ook gemeld dat dragers van pericentrische inversie in chromosoom 1 een normale vruchtbaarheid en familiale transmissie hebben. Soms kan de diagnose van de aandoening zelfs voor de geboorte worden gesteld . De relatie tussen de specifieke inversie/breekpunt in chromosoom 1 en de klinische uitkomst vereist verdere verduidelijking.

deze studie rapporteert over twee mannelijke gevallen van pericentrische inversie in chromosoom 1 en bespreekt de associatie tussen het breekpunt van pericentrische inversie in chromosoom 1 en mannelijke onvruchtbaarheid.

2 Case report

de proefpersonen in deze studie waren twee mannelijke dragers van pericentrische inversie in chromosoom 1. Ethische goedkeuring voor deze studie werd verkregen van de Ethische Commissie van het tweede ziekenhuis van Jilin University. De patiënten hebben geïnformeerde toestemming gegeven voor publicatie van deze twee gevallen.

het eerste geval is een 28-jarige man. Hij onderging cytogenetische detectie omdat foetale chromosomale afwijkingen werden gevonden tijdens de prenatale diagnose van zijn nakomelingen tijdens het tweede trimester van zijn vrouw. Het karyotype van het foetale chromosoom was 46, XY, inv(1)(p13q21). De mannelijke drager had een normaal uiterlijk en intelligentie. Het resultaat van de G-banding karyotype analyse was 46,XY,inv(1)(P13q21) (figuur 1a). Chromosoompreparaten en karyotype analyse na g-banding van metafase chromosomen werden uitgevoerd volgens onze eerder gerapporteerde methoden . De vrouw van de drager onderging een volledig gynaecologisch onderzoek, zonder afwijkingen gedetecteerd en geen geschiedenis van spontane abortus.

figuur 1

abnormale karyotypen met pericentrische inversie in chromosoom 1. a) Karyotype van het eerste geval en b) karyotype van het tweede geval.

het tweede geval is een 31-jarige man met een normaal fenotype en intelligentie. Hij ging naar de andrologie polikliniek omdat zijn vrouw twee spontane abortussen onderging binnen 5 jaar na het huwelijk. Lichamelijk onderzoek toonde de aanwezigheid aan van normale testikels met intacte zaadleider en normale uitwendige mannelijke geslachtsorganen. Uit sperma-analyse is gebleken dat de spermaparameters binnen het normale referentiebereik liggen. Het resultaat van karyotype analyse was 46,XY,inv(1)(P13q42) (figuur 1b). De vrouw van de drager onderging een volledig gynaecologisch onderzoek en er werden geen afwijkingen gedetecteerd.

een onderzoek naar meldingen van pericentrische inversie in chromosoom 1 bij onvruchtbare mannen werd uitgevoerd met PubMed. De gebruikte zoekwoorden waren ” chromosoom 1 / pericentrische inversie / mannelijke onvruchtbaarheid.”De case reports van pericentrische inversie in chromosoom 1 werden verzameld en geclassificeerd. Deze omvatten gevallen van pericentrische inversie in chromosoom 1 bij mannen in de reproductieve leeftijd en uitgesloten chromosoomafwijking in leukemie en andere complexe structurele veranderingen in chromosoom. Een totaal van 37 pericentrische inversie in chromosoom 1 gevallen werden gevonden. Het karyotype en de klinische bevindingen uit de literatuuranalyse worden weergegeven in Tabel 1. Deze resultaten tonen aan dat 70,3% (26/37) van de gevallen gepresenteerd met spermatogene stoornis.

3 discussie

chromosomale afwijkingen zijn een van de belangrijkste genetische factoren in mannelijke onvruchtbaarheid. Pericentrische en paracentrische inversies worden gevonden in 0,16% van de mannen met onvruchtbaarheid . Pericentrische inversies hebben een chromosoom dat in oriëntatie ten opzichte van een normaal karyotype wordt omgekeerd, en het roterende segment bevat centromeer. In het algemeen hebben mannen die deze inversies dragen een normaal fenotype, maar vertonen vaak onvruchtbaarheid, terugkerend zwangerschapsverlies of een verhoogd risico dat hun nakomelingen een aangeboren afwijking hebben . Meer aandacht is besteed aan pericentrische inversie in chromosoom 1, omdat de verstoring van spermatogenese leidt tot mannelijke onvruchtbaarheid ongeacht de breekpunt positionering . Hoewel verscheidene technologieën, met inbegrip van zuidelijke vlek, fluorescente kruising in situ, en omgekeerde PCR, beschikbaar zijn om specifieke doelsegmenten op chromosoom te ontdekken, blijft karyotype analyse een krachtige en goedkope technologie voor klinische praktijk. In deze studie rapporteren we twee mannelijke gevallen van pericentrische inversie in chromosoom 1. In het ene geval was de conceptie normaal, en in het andere geval ondervond de vrouw van de drager meerdere spontane abortussen.

in het eerste geval was het karyotype van de mannelijke drager 46, XY,inv(1)( p13q21). Chromosoom inv (1) (p13q21) van de foetus werd overgedragen van de drager. Chromosoom Inv (1) (p13q21) wordt beschouwd als een vorm van polymorfisme volgens het International System for Human Cytogenetic Nomenclature . Chromosomale polymorfismen bleken geen functioneel of fenotypisch effect te hebben en worden momenteel beschouwd als een variant van een normaal karyotype . Echter, de exacte relatie tussen chromosomale polymorfismen en reproductieve stoornissen is nog steeds controversieel. Polymorfe varianten op chromosomen zijn vaak gemeld in onvruchtbaarheid en terugkerende abortussen en kunnen een belangrijke rol spelen in onvruchtbaarheid . Heterochromatine polymorfisme komt vaker voor bij onvruchtbare mannen en moet meer aandacht krijgen . Polymorfe varianten op chromosomen kunnen aneuploidies in mannelijke gameten en embryo ‘ s verhogen . Het karyotype en de klinische bevindingen van pericentrische inversie bij chromosoom 1-dragers die in de vorige literatuur werden gerapporteerd, zijn weergegeven in Tabel 1. Het verslag van een mannelijke drager met het karyotype Inv(1)(p13q21) en ernstige oligozoöspermie is weergegeven in Tabel 1 . Dit geval heeft vergelijkbare breekpunten als het eerste geval van deze studie, maar het fenotype is anders. Dit suggereert dat de rol van polymorfe varianten met inv(1)(p13q21) in mannelijke onvruchtbaarheid verder moet worden onderzocht.In het tweede geval was het karyotype van de mannelijke drager 46, XY,Inv(1)(p13q42), en zijn vrouw onderging twee spontane abortussen binnen 5 jaar na het huwelijk. Spontane abortus is mogelijk omdat spermatozoa met onevenwichtige chromosomen, geproduceerd in meiose, leidde tot chromosoomonbalans in het embryo en herhaalde abortus. Helaas zijn villuscellen van placenta of foetaal weefsel van de drager niet genetisch getest, dus een diagnose van onevenwichtige chromosoom kan niet worden vastgesteld. De twee meest voorkomende vormen van onvruchtbaarheid bij mannelijke patiënten zijn pregestational onvruchtbaarheid (vertonen abnormale sperma parameters en hun partners zijn niet in staat om zwanger te worden) en Zwangerschaps onvruchtbaarheid (partners zijn in staat om zwanger te worden, maar hebben miskramen) . Het tweede geval van deze studie werd gepresenteerd met zwangerschapsonvruchtbaarheid. Echter, veel mannen toonden pregestationele onvruchtbaarheid(Tabel 1), en 70,3% van deze gevallen gepresenteerd met spermatogene stoornis als gevolg van chromosoom Inv (1) afwijkingen. Er is gemeld dat er geen significant verband is tussen de specifieke chromosomale breekpunten in chromosoom 1 en de mate van spermatogeen falen . Recente literatuur geeft echter aan dat de karyotypische afwijking inv(1) niet altijd onvruchtbaarheid veroorzaakt. Verschillende mannelijke dragers van pericentrische inversies in chromosoom 1 werden gedetecteerd door vruchtwaterpunctie (zoals in het tweede geval van deze studie) of overgedragen door meerdere familiale generaties .

Tabel 1 laat zien dat elk breekpunt van inv(1) gerelateerd kan zijn aan pregestationele of zwangerschapsonvruchtbaarheid en de meeste mannelijke dragers vertoonden spermatogene stoornissen. Het precieze mechanisme van de invloed van pericentrische inversie op de spermatogenese blijft onduidelijk. Een hypothese is dat inversies het chromosoom in paren rangschikken, synapsis, en recombinatie tijdens meiosis verstoren . Nochtans, meldden sommige geleerden dat spermatogenic mislukking niet met het herschikken autosome of XY paar omgekeerde dragers kan worden gerelateerd . De tweede hypothese is dat inversies de fragmentatie van DNA in menselijke spermatozoa en activering van apoptosis veroorzaken . Een alternatieve hypothese is gerelateerd aan de interferentie van specifieke genfunctie bij het breekpunt . Door OMIM search, vonden we 339 genen uitgedrukt in testis. De functie van deze genen in testis is niet duidelijk. Er zijn zes genen gerelateerd aan menselijke mannelijke onvruchtbaarheid gemeld in de literatuur. Tektin 2 (TEKT2) bevindt zich op chromosoom 1p34.3, en het wordt uitgedrukt in testis. Het verlies van TEKT2 resulteert in verminderde beweeglijkheid van het sperma . Het gen van Spermatogenic mislukking 21 (SPGF21) wordt in kaart gebracht op chromosoom 1 bij 1p22.1, en de verandering leidt tot acefalic spermatozoa . Het gen van de celdelingscyclus 14A (CDC14A) wordt gevestigd op chromosoom 1p21.2, en zijn verandering resulteert in hoog percentage immotiel sperma met abnormale morfologie . Sperma mitochondriën-geassocieerde cysteïne-rijke eiwit (SMCP) en ornithine decarboxylase antizyme 3 (OAZ3) genen worden in kaart gebracht op chromosoom 1 op 1q21.3. De eerste is belangrijk voor het onderhoud en de stabilisatie van de halvemaanstructuur van de spermamitochondria . De laatste begint zich uit te drukken in het vroege stadium van spermatogenese en stopt in de late spermatidefase . CATSPERE (kationkanaal, sperma-geassocieerd, auxiliary subunit Epsilon gen, gelegen op chromosoom 1q44) is betrokken bij hyperactivated motiliteit van spermatozoa en mannelijke vruchtbaarheid . Deze genen kunnen kandidaatgenen zijn voor onvruchtbaarheid in mannelijke dragers van chromosoom Inv(1).Interessant is dat onvruchtbare mannen met van hun moeder geërfde inversiechromosomen azoöspermie vertonen, maar dat de moeder van de drager geen aanwijzing heeft voor subfertiliteit . Dus, deze inversies lijken mannelijke maar niet vrouwelijke vruchtbaarheid in gevaar te brengen, en het mechanisme dat ten grondslag ligt aan dit verschil verdient verdere studie. De meest frequente herschikking onder de onvruchtbare mensen was inv (1), en bij deze pericentrische inversies waren de meest frequente . Om zijn patronen van genotype-fenotype correlatie te onderzoeken, is het noodzakelijk om zaad -, endocriene en histologische parameters nauwkeurig te registreren.

4 conclusie

samenvattend rapporteerde dit onderzoek twee mannelijke dragers met pericentrische inversie in chromosoom 1. Deze inversiedragers hebben de mogelijkheid om gezonde nakomelingen te produceren. Het breekpunt moet worden beoordeeld door artsen in erfelijkheidsadvies. De relatie tussen het breekpunt in chromosoom 1 en mannelijke onvruchtbaarheid verdient verder onderzoek.

Ilacqua A, Izzo G, Emerenziani GP, et al. Levensstijl en vruchtbaarheid: de invloed van stress en kwaliteit van leven op de mannelijke vruchtbaarheid. Reprod Biol Endocrinol. 2018;16:115. Zoek in Google Scholar

Barceló M, Mata A, Bassas L, et al. Exosomale microRNA ‘ s in zaadplasma zijn markers van de oorsprong van azoöspermie en kunnen de aanwezigheid van sperma in testisweefsel voorspellen. Hum Reprod. 2018;33:1087–98. Zoek in Google Scholar

Zhang H, Wang R, Yu Y, et al. Niet-Robertsoniaanse translocaties met chromosomen 13, 14 of 15 in mannelijke onvruchtbaarheid: 28 gevallen en een overzicht van de literatuur. Geneesmiddel. 2019; 98: e14730. Search in Google Scholar

Balasar Ö, Zamani AG, Balasar M, et al. Mannelijke onvruchtbaarheid geassocieerd met de novo pericentrische inversie van chromosoom 1. Turk J Urol. 2017;43:560–2. Search in Google Scholar

Guttenbach M, Engel W, Schmid M. Analysis of structural and numerical chromosome abnormalities in sperma of normal men and carriers of constitutional chromosome aberrations. Beoordeling. Hum Genet. 1997;100:1–21. Search in Google Scholar

Meschede D, Froster UG, Bergmann M, et al. Familiale pericentrische inversie van chromosoom 1 (p34q23) en mannelijke onvruchtbaarheid met stadiumspecifieke spermatogene arrestatie. J Med Genet. 1994;31:573–5. Search in Google Scholar

Tóth A, Gaál M, Sára G, et al. Pericentrische inversie van chromosoom 1 bij een azoöspermische man. J Med Genet. 1982;19:303–5. Search in Google Scholar

Chandley AC, McBeath S, Speed RM, et al. Pericentrische inversie in humaan chromosoom 1 en het risico op mannelijke steriliteit. J Med Genet. 1987;24:325–34. Zoek in Google Scholar

Bache I, Assche EV, Cingoz S, et al. Een overmaat aan chromosoom 1 breekpunten in mannelijke onvruchtbaarheid. Eur J Hum Genet. 2004;12:993–1000. Search in Google Scholar

Honeywell C, Argiropoulos B, Douglas S, et al. Schijnbare transmissie vervorming van een pericentrisch chromosoom één inversie in een grote multi-generatie stamboom. Am J Med Genet A. 2012;158:1262-8. Zoek in Google Scholar

Uehara S, Takabayashi T, Takeyama Y, et al. Familiale pericentrische inversie incidenteel gedetecteerd bij prenatale diagnose. Jpn J Hum Genet. 1995;40:259–63. Zoek in Google Scholar

Zhang M, Fan HT, Zheng HS, et al. Klinische kenmerken van mannen met niet-mosaic Klinefelter syndroom in Noordoost-China: implicaties voor erfelijkheidsadvies. Genet Mol Res.2015;14:10897-904. Search in Google Scholar

Perrin A, Nguyen MH, Bujan L, et al. De fragmentatie van DNA is hoger in spermatozoa met chromosomaal onevenwichtige inhoud in mensen met een structurele chromosomale herschikking. Andrologie. 2013;1:632–8. Search in Google Scholar

Batanian J, Hulten MA. Elektronenmicroscopische onderzoeken van synaptonemale complexen in een onvruchtbare menselijke mannelijke drager van een pericentrische inversie inv (1) (p32q42). Regelmatige lusvorming maar defecte synapsis inclusief een mogelijk interchromosomaal effect. Hum Genet. 1987;76:81–9. Search in Google Scholar

Shaffer LG, McGowan-Jordan J, Schmid M. ISCN 2013: an international system for human cytogenetic nomenclature. Bazel, Zwitserland: Karger AG; 2013. Search in Google Scholar

Madon PF, Athalye AS, Parikh FR. Polymorfe varianten op chromosomen spelen waarschijnlijk een belangrijke rol in onvruchtbaarheid. Reprod Biomed Online. 2005;11:726–32. Zoek in Google Scholar

Yakin K, Balaban B, Urman B. Is er een mogelijke correlatie tussen chromosomale varianten en spermatogenese? Int J Urol. 2005;12:984–9. Zoek in Google Scholar

Morales R, Lledó B, Ortiz JA, et al. Chromosomale polymorfe varianten verhogen aneuploidieën in mannelijke gameten en embryo ‘ s. Syst Biol Reprod Med. 2016;62:317–24. Search in Google Scholar

Dul EC, van Echten-Arends J, Groen H, et al. Chromosomale afwijkingen bij azoöspermische en niet-azoöspermische onvruchtbare mannen: aantallen moesten worden gescreend om ongunstige zwangerschapsuitkomsten te voorkomen. Hum Reprod. 2012;27:2850–6. Zoek in Google Scholar

Li d, Zhang H, Wang R, et al. Chromosomale afwijkingen bij mannen met pregestationele en Zwangerschaps onvruchtbaarheid in Noordoost-China. J Assisteer Reprod Genet. 2012;29:829–36. Search in Google Scholar

Daniel A, Hook EB, Wulf G. Risks of onevenwichtig progeny at amniocentesis to carriers of chromosome herschikkingen: data from United States and Canadian laboratories. Am J Med Genet. 1989;33:14–53. Zoeken in Google Scholar

Gabriel-Robez O, Ratomponirina C, Rumpler Y, et al. Synapsis en synaptische aanpassing in een onvruchtbare menselijke mannelijke heterozygote voor een pericentrische inversie in chromosoom 1. Hum Genet. 1986;72:148–52. Zoek in Google Scholar

Wolkowicz MJ, Naaby-Hansen S, Gamble AR, et al. Tektin B1 toont flagellaire lokalisatie in menselijk sperma. Biol Reprod. 2002;66:241–50. Zoek in Google Scholar

Li l, Sha Y, Wang X, et al. De sequencing van het hele exoom identificeerde een homozygote brdt-mutatie in een patiënt met acefale spermatozoa. Oncotdoel. 2017;8:19914–22. Zoek in Google Scholar

Imtiaz A, Belyantseva IA, Beirl AJ, et al. CDC14A fosfatase is essentieel voor het gehoor en de mannelijke vruchtbaarheid bij muizen en mensen. Hum Mol Genet. 2018;27:780–98. Search in Google Scholar

Nayernia K, Adham IM, Burkhardt-Göttges E, et al. Asthenozoospermie bij muizen met gerichte deletie van het sperma mitochondrion-geassocieerde cysteïne-rijke eiwit (Smcp) gen. Mol Cell Biol. 2002;22:3046–52. Zoek in Google Scholar

Ivanov IP, Rohrwasser A, Terreros DA, et al. Ontdekking van een spermatogenese Stadium-specifieke ornithine decarboxylase antizyme: antizyme 3. Proc Natl Acad Sci USA. 2000;97:4808–13. Zoek in Google Scholar

Chung JJ, Miki K, Kim D, et al. CatSperz reguleert de structurele continuïteit van sperma Ca2 + signaaldomeinen en is nodig voor een normale vruchtbaarheid. Elife. 2017; 6: e23082. Zoek in Google Scholar

Luo Y, Xu C, Sun Y, et al. Verschillende segregatiepatronen in vijf dragers als gevolg van een pericentrische inversie van chromosoom 1. Syst Biol Reprod Med. 2014;60:367–72. Zoeken in Google Scholar

Morel F, Laudier B, Guérif F, et al. Meiotische segregatie analyse in spermatozoa van pericentrische inversiedragers met behulp van fluorescentie in situ hybridisatie. Hum Reprod. 2007;22:136–41. Zoek in Google Scholar

Johnson DD, Dobyns WB, Gordon H, et al. Familiale pericentrische en paracentrische inversies van chromosoom 1. Hum Genet. 1988;79:315–20. Zoek in Google Scholar

Zhang M, Fan HT, Zhang QS, et al. Genetische screening en evaluatie voor chromosomale afwijkingen van onvruchtbare mannen in de provincie Jilin, China. Genet Mol Res. 2015;14:16178–84. Search in Google Scholar

Fryns JP, Van Buggenhout G. Structural chromosome herschikkingen in couples with recurrent fetal wasteage. EUR J Verloskundige Gynaecol Reprod Biol. 1998;81:171–6. Search in Google Scholar

Antonelli A, Gandini L, Petrinelli P, et al. Chromosomale veranderingen en mannelijke onvruchtbaarheid. J Endocrinol Invest. 2000;23:677–83. Zoek in Google Scholar

Guichaoua MR, Delafontaine D, Taurelle R, et al. Lusvorming en synaptische aanpassing in een menselijk Mannelijk heterozygoot voor twee pericentrische inversies. Chromosoom. 1986;93:313–20. Zoeken in Google Scholar

Martin RH, Chernos je, Lowry RB, et al. De analyse van het chromosoom van het sperma vult van een man heterozygoot aan voor een pericentrische inversie van chromosoom 1. Hum Genet. 1994;93:135–8. Search in Google Scholar

Mierla D, Jardan D, Stoian V. chromosomale afwijking bij mannen met verminderde spermatogenese. Int J Fertil Steril. 2014;8:35–42. Search in Google Scholar

Young D, Klepacka D, McGarvey M, et al. Onvruchtbaarheid patiënten met chromosoominversies zijn niet gevoelig voor een interchromosomaal effect. J Assisteer Reprod Genet. 2019;36:509–16. Search in Google Scholar

Kirkpatrick G, Chow V, Ma S. Meiotic recombination, synapsis, meiotic inactivation and sperm aneuploidy in a chromosome 1 inversion carrier. Reprod Biomed Online. 2012;24:91–100. Search in Google Scholar

Sachs ES, Jahoda MG, van Hemel JO, et al. Chromosoomstudies bij 500 paren met twee of meer abortussen. Verloskundige Gynaecol. 1985;65:375–8. Zoek in Google Scholar

Gada Saxena S, Desai K, Shewale L, et al. Chromosomale afwijkingen in 2000 paren van Indiase etniciteit met reproductieve falen. Reprod Biomed Online. 2012;25:209–18. Zoek in Google Scholar

Giraldo A, Silva E, Martínez I, et al. Pericentrische inversie van chromosoom 1 in drie steriele brothers. Hum Genet. 1981;58:226–7. Zoeken in Google Scholar