Antibiotica, QT-verlenging, TdP en plotselinge dood: Feit of fictie

Uitgave: September 2017

TOEVOEGEN ONDERWERP VOOR e-MAIL notificaties

een e-mail Ontvangen wanneer er nieuwe artikelen zijn geplaatst op

Gelieve uw e-mailadres om een e-mail ontvangen wanneer er nieuwe artikelen zijn geplaatst op .

abonneren

toegevoegd aan e-mail ALERTS

je hebt succesvol toegevoegd aan je alerts. U ontvangt een e-mail wanneer nieuwe inhoud wordt gepubliceerd.
Klik hier om e-mailwaarschuwingen te beheren

je hebt succesvol toegevoegd aan je alerts. U ontvangt een e-mail wanneer nieuwe inhoud wordt gepubliceerd.
Klik hier om e-mail Alerts
te beheren terug naar Healio

we konden uw verzoek niet verwerken. Probeer het later opnieuw. Als u dit probleem blijft hebben, neem dan contact op met [email protected].
terug naar Healio

gedurende meer dan tien jaar hebben talrijke studies gemeld dat macrolide-en fluorochinolonantibiotica geassocieerd zijn met Qt-intervalverlenging, torsades de pointes en een verhoogde incidentie van plotselinge dood.

verschillende antibiotica zijn door de FDA niet in de handel gebracht en drie antibiotica (grepafloxacine, sparfloxacine en temafloxacine) zijn uit de handel genomen als gevolg van torsades de pointes (TdP) en verhoogde cardiale mortaliteit. In 2013 heeft de FDA vanwege de dwingende aard en de kracht van het bewijsmateriaal waarschuwingen geëist op de etiketten voor de macroliden en fluorochinolonen (erytromycine, clindamycine, azitromycine, ciprofloxacine, levofloxacine en moxifloxacine).FDA-wetenschappers schreven in het New England Journal of Medicine dat “de gegevens wijzen op dodelijke aritmieën als gevolg van Qt-intervalverlenging bij gebruik van azitromycine, andere macroliden en fluorochinolonen.”Vanwege het bekende overmatig gebruik van deze geneesmiddelen, de auteurs ook toegevoegd, “deze mogelijkheid moet artsen pauze geven wanneer ze overwegen het voorschrijven van antibacteriële geneesmiddelen, vooral voor patiënten met reeds bestaande risicofactoren of klinische omstandigheden waarin antibacteriële geneesmiddelen therapie heeft beperkte voordelen.”

men zou zich kunnen afvragen waarom de FDA deze drugs niet gewoon van de markt heeft gehaald zoals het deed met 14 andere TDP-veroorzakende drugs die werden verwijderd sinds 1990? Antwoord: Verwijdering van de markt is geen optie vanwege hun hoge mate van werkzaamheid, een wereldwijd tekort aan effectieve antibiotica en het groeiende probleem van antibioticaresistentie.

het begrijpen van tegenstrijdige veiligheidsrapporten

ondanks de schat aan bewijs voor het tegendeel, konden drie recente publicaties geen verhoogd cardiaal risico voor macroliden en fluorochinolonen vinden. Dergelijke tegenstrijdigheden in de medische literatuur, vooral wanneer gemeld in de lekenpers, kunnen verwarring veroorzaken bij patiënten en problemen creëren die voorschrijvers moeten begrijpen en bereid moeten zijn om met hun patiënten aan te pakken. Hoewel de studies lijken tegenstrijdig, hun verschillen kunnen vaak worden verklaard (bijvoorbeeld omdat ze verschillende patiëntenpopulaties hebben bestudeerd). Vanuit hartoogpunt zijn deze medicijnen Opmerkelijk veilig voor de overgrote meerderheid van de tientallen miljoenen patiënten die ze elk jaar innemen. Voor een relatief kleine groep personen die vaak niet altijd in deze studies vertegenwoordigd zijn, bieden deze geneesmiddelen echter een duidelijk risico op TdP en plotselinge dood.

neem het geval van azithromycine, een geneesmiddel dat elk jaar veilig wordt gebruikt door meer dan 55 miljoen over het algemeen gezonde mensen. Met dit medicijn alleen al worden er naar schatting jaarlijks enkele duizenden overmatige sterfgevallen gemeld. Deze sterfgevallen en de gemelde gevallen van TdP zijn meestal bij patiënten met duidelijk gedefinieerde risicofactoren (hypokaliëmie, hypomagnesiëmie, vrouwelijk geslacht, bradycardie, gevorderde leeftijd, structurele hartziekte en/of gelijktijdige behandeling met andere Qt-verlengende geneesmiddelen). Dit zijn hoofdzakelijk dezelfde risicofactoren die tot verminderde repolarisatiereserve bijdragen en om voor vrijwel elke drug worden gevonden belangrijk te zijn gekend om TDP te veroorzaken.

drie recente studies die geen toename van TdP of plotselinge dood met macroliden of fluorochinolonen hebben gevonden, hebben bepaalde kenmerken gemeen. Voor het grootste deel hebben zij retrospectief zeer gezonde populaties onderzocht die over het algemeen weinig sterfgevallen ervaren en patiënten opgenomen met weinig of geen van de bekende risicofactoren voor TdP. Ook, in tegenstelling tot de studies die een verhoogde mortaliteit met deze drugs vonden, één studie had een grote fout in het ontwerp. Het vergeleek het aantal sterfgevallen bij patiënten die azithromycine gebruikten met sterfgevallen in een vergelijkingscohort met patiënten die werden behandeld met levofloxacine, een van de antibiotica waarvan bekend is dat het QT verlengt en de mortaliteit verhoogt.

de resultaten van deze recente studies kunnen de enorme hoeveelheid consistent bewijs dat deze geneesmiddelen het vermogen hebben om TDP te induceren bij patiënten met bekende risicofactoren niet ontkennen. De waarschuwingen van de FDA zijn gebaseerd op een zorgvuldige analyse van bewijs uit talrijke betrouwbare bronnen en moeten in aanmerking worden genomen wanneer artsen deze medicijnen voorschrijven aan patiënten met een hoog risico op TdP. Vanwege de sterkte en consistentie van het bewijs gevonden in laboratoriumonderzoek, klinische studies, gevalsrapporten van TdP en zeer relevante signalen in het FDA ‘ s Adverse Event Reporting System, de CredibleMeds website lijsten deze antibiotica in de categorie “bekende risico van TdP”.

beheersing van het TdP-risico bij het voorschrijven van

bij het voorschrijven van geneesmiddelen is het aantal feiten dat moet worden overwogen overweldigend. Weinig artsen, als die er zijn, kunnen zich alles herinneren wat staat in de steeds groeiende productetiketten voor de vele geneesmiddelen die zij voorschrijven. Figuur 1 toont de bijsluiter voor een van de meest voorgeschreven antibiotica, azithromycine. De sponsor en de FDA hebben alle informatie opgenomen die zij van waarde achten voor voorschrijvers, resulterend in een enorm document met meer dan 1.000 feiten. De vermelding van het risico van azithromycine op het veroorzaken van potentieel fatale TdP (in rode cirkel) is moeilijk te vinden zonder een vergrootglas.

figuur 1. QT waarschuwing en voorzorg in azithromycin ‘ s product label in rode cirkel. Het etiket bevat 14.106 woorden en meer dan 1.000 feiten die belangrijk zijn voor een veilig en effectief gebruik van het geneesmiddel. Om een grotere afbeelding te bekijken, klikt u op de afbeelding.

bron: figuur met dank aan: Raymond L. Woosley, MD, PhD; gedrukt met toestemming.

klinische beslissingsondersteunende systemen worden ontwikkeld om clinici te helpen bij het beheer van het talloze aantal feiten over geneesmiddelen en de belangrijke informatie in het elektronische medische dossier. Bij Mayo Clinic, Indiana University en Banner Health hospitals berekenen computers Qt-risicoscores door informatie over de risicofactoren van patiënten te extraheren en adviezen te sturen om artsen te helpen bij het beheren van patiënten met een hoog risico op TdP. Figuur 2 geeft een overzicht van de elementen van de Qt risk score ontwikkeld op Indiana University en nu in gebruik daar en in het Banner gezondheidssysteem. Deze systemen zijn gevonden om het aantal keren te verminderen dat hoog-risico patiënten medicijnen met TDP potentieel worden voorgeschreven. Hoewel deze resultaten bemoedigend zijn, zal de essentiële volgende stap zijn om het effect van deze systemen op klinische resultaten te onderzoeken.

Figuur 2. Klinisch gevalideerde Tisdale QT risk score voor het identificeren van cardiale zorgpatiënten met TdP risico.

bron: bewerking van: Tisdale je, et al. Circ Cardiovasc Qual Uitkomsten. 2013; doi: 10.1161 / CIRCOUT comes.113.000152.

om patiënten met een hoog risico te identificeren, maken deze klinische beslissingsondersteunende systemen gebruik van de lijsten van geneesmiddelen die QT kunnen verlengen en/of TdP kunnen veroorzaken, die te vinden zijn op de CredibleMeds-website. Toegang tot de lijsten is gratis voor niet-commercieel gebruik, voor patiëntenzorg en gebruik in onderzoek op www.crediblemeds.org of in een gratis smartphone-app die kan worden gedownload van de websites Apple (iOS), Google Play (Android) of Windows Mobile. Ziekenhuizen of gezondheidszorgsystemen die de Qt-geneesmiddelenlijsten willen gebruiken als onderdeel van hun klinische beslissingsondersteunende systemen kunnen dit doen via een online applicatieprogramma-interface ontwikkeld door CredibleMeds met ondersteuning van het Safe Use Initiative van de FDA en de Bert W. Martin Foundation.

doel van veilig voorschrijven

samengevat, indien duidelijk aangegeven, dienen artsen niet te aarzelen macrolide-of fluorochinolonantibiotica voor te schrijven, maar voor patiënten met de bekende risicofactoren voor TdP dienen zij de QT zorgvuldig te controleren en/of veiliger alternatieve antibiotica te overwegen.

• Inghammar m, et al. BMJ. 2016; doi: 10.1136 / bmj.i843.
• Moshholder AD, et al. N Engl J Med. 2013; doi: 10.1056 / NEJMp1302726.
• Rao GA, et al. Ann Fam Med. 2014; doi: 10.1370 / afm.1601.
• Ray WA, et al. N Engl J Med. 2004; doi: 10.1056 / NEJMoa040582.
• Ray WA, et al. N Engl J Med. 2012; doi: 10.1056 / NEJMoa1003833.
• Sorita A, et al. J Am Med Informeer Assoc. 2015; doi: 10.1136 / amiajnl-2014-002896.
• Svanstrom H, et al. N Engl J Med. 2013; doi: 10.1056 / NEJMoa1300799.
• Tisdale JE, et al. Circ Cardiovasc Qual Uitkomsten. 2013; doi: 10.1161 / CIRCOUT comes.113.000152.
• Trac MH, et al. CMAJ. 2016; doi: 10.1503 / cmaj.150901.

• voor meer informatie:
• Raymond L. Woosley, MD, PhD, is hoogleraar biomedische informatica en geneeskunde en Flinn Foundation Visiting Scholar aan het College Of Medicine-Phoenix aan de Universiteit van Arizona. Hij is voorzitter van AZCERT, de non-profit sponsor van de CredibleMeds website. Woosley is ook lid van de sectie Practice Management and Quality Care van de Cardiology Today Editorial Board. Hij is te bereiken op [email protected].

informatieverschaffing: Woosley rapporteert geen relevante financiële informatieverschaffing.