Cardizem LA

klinische farmacologie

werkingsmechanisme

de therapeutische effecten van diltiazem zouden verband houden met het vermogen van diltiazem om de cellulaire instroom van calciumionen te remmen tijdens depolarisatie van het hart en het gladde spierweefsel van de bloedvaten.

hypertensie

Diltiazem veroorzaakt zijn antihypertensieve effect voornamelijk door ontspanning van de gladde spieren van de bloedvaten en de resulterende afname van perifere vasculaire weerstand. De omvang van de bloeddrukdaling is gerelateerd aan de mate van hypertensie; dus hypertensieve personen ervaren een antihypertensief effect, terwijl er slechts een bescheiden daling van de bloeddruk is bij normotensieven.

Angina

Diltiazem bleek een verhoogde inspanningstolerantie te veroorzaken, waarschijnlijk vanwege zijn vermogen om de zuurstofbehoefte van het myocard te verminderen. Dit wordt bereikt door verlaging van de hartslag en systemische bloeddruk bij submaximale en maximale werkbelasting. Diltiazem is een krachtige dilator van de kransslagaders, zowel epicardiaal als subendocardiaal. Spontane en ergonovine-geïnduceerde coronaire spasmen worden geremd door diltiazem.

in diermodellen interfereert diltiazem met de langzame (depolariserende) stroom in prikkelbaar Weefsel. Diltiazem veroorzaakt excitatie-contractie ontkoppeling in verschillende myocardiale. Diltiazem produceert relaxatie van coronaire vasculaire gladde spieren en dilatatie van zowel grote als kleine kransslagaders op geneesmiddelniveaus die weinig of geen negatiefinotroop effect veroorzaken. De resulterende verhogingen van de coronaire bloedstroom (epicardialand subendocardiaal) treden op in ischemische en nietischemische modellen en worden vergezeld door dosisafhankelijke dalingen van systemische bloeddruk en verminderingen van perifere weerstand.

farmacodynamiek

net als andere calciumkanaalantagonisten verlaagt diltiazem de inductieve en atrioventriculaire geleiding in geïsoleerde weefsels en heeft het eenegatief inotroop effect in geïsoleerde preparaten. Bij het intacte dier kan bij hogere doses verlenging van het AH-interval worden waargenomen.

bij de mens voorkomt diltiazem spontane door andergonovine veroorzaakte coronaire spasmen. Het veroorzaakt een afname van perifere vasculaire weerstand en een bescheiden daling van de bloeddruk bij normotensieve individuen en, in inspanningstolerantiestudies bij patiënten met ischemische hartziekte, verlaagt het hartfrequentie-bloeddrukproduct voor een bepaalde werklast.Studies tot op heden, voornamelijk bij patiënten met een goede ventriculaire functie, hebben geen bewezen bewijs van een negatief inotroop effect; cardiale output, ejectiefractie, en linkerventrikel einde diastolische druk zijn niet beïnvloed.Dergelijke gegevens hebben geen voorspellende waarde met betrekking tot effecten bij patiënten met poor ventriculaire functie, en toegenomen hartfalen is gemeld bij patiënten met een reeds bestaande stoornis van de ventriculaire functie. Er zijn nog maar weinig gegevens over de interactie van diltiazem en bètablokkers bij patiënten met poor ventriculaire functie. De hartslag in rust wordt meestal licht verminderd doordiltiazem. Diltiazem vermindert de vasculaire weerstand, verhoogt het hartminuutvolume (door het slagvolume te verhogen) en produceert een lichte afname of geen verandering in de hartfrequentie.

tijdens dynamische inspanning worden verhogingen van de diastolische druk geremd, terwijl de maximaal haalbare systolische druk gewoonlijk wordt verminderd.Chronische therapie met diltiazem veroorzaakt geen verandering of een toename van plasmacatecholamines. Er is geen verhoogde activiteit van de renine-angiotensine-aldosteronaxis waargenomen. Diltiazem vermindert de renale en perifere effecten van Angi-angiotensine II. hypertensieve diermodellen reageren op diltiazem met reductiesin bloeddruk en verhoogde urineproductie en natriurese zonder een verandering in de natrium/kaliumverhouding in de urine.

intraveneus diltiazemhydrochloride 20 mg verlengt de Ahgeleidingstijd en de functionele en effectieve refractaire perioden van de AV-knoop met ongeveer 20%. In een onderzoek met eenmalige orale doses diltiazemhydrochloride 300 mg bij zes normale vrijwilligers was de gemiddelde maximale Prprolongatie 14% zonder gevallen van hoger dan eerstegraads AV-blok.Diltiazem-geassocieerde verlenging van het AH-interval is niet meer uitgesproken bij patiënten met eerstegraads hartblok. Bij patiënten met sick sinus syndroom verlengt diltiazem significant de lengte van de sinuscyclus (in sommige gevallen tot 50%).

chronische orale toediening van toppatiënten met diltiazemhydrochloride in doses tot 540 mg/dag heeft geleid tot een kleine toename van PRinterval en soms tot abnormale verlenging .

farmacokinetiek

Diltiazem wordt goed geabsorbeerd uit het gastro-intestinaltract en is onderhevig aan een uitgebreid first-pass-effect, wat een absolute biobeschikbaarheid (in vergelijking met intraveneuze toediening) van ongeveer 40% oplevert.Diltiazem ondergaat een uitgebreid metabolisme waarbij slechts 2% tot 4% van hetongewijzigde geneesmiddel in de urine verschijnt. Geneesmiddelen die hepaticmicrosomale enzymen induceren of remmen, kunnen de dispositie van diltiazem veranderen.Meting van de totale radioactiviteit na korte IV-toediening bij gezonde vrijwilligers wijst op de aanwezigheid van andere niet-geïdentificeerde metabolieten, die hogere concentraties bereiken dan die van diltiazem en langzamer worden geëlimineerd; de halfwaardetijd van de totale radioactiviteit bedraagt 20 uur in vergelijking met 2 tot 5 uur voor diltiazem.In-vitro-bindingsonderzoeken tonen aan dat diltiazem voor 70% tot 80% aan plasma-eiwitten wordt gebonden. Competitieve in vitro ligandbindingsstudies hebben ook de binding van diltiazemwaterstofchloride niet veranderd door therapeutische concentraties van digoxine, hydrochloorthiazide, fenylbutazon,propranolol, salicylzuur of warfarine. De plasma-eliminatiehalfwaardetijd na toediening van één of meerdere geneesmiddelen is ongeveer 3,0 tot 4,5 uur. Desacetyldiltiazem is ook aanwezig in het plasma in concentraties van 10% tot 20% van de ouderdrug en is 25% tot 50% zo krachtig als een coronaire vasodilator als diltiazem.De minimale therapeutische plasmaconcentraties van diltiazem blijken in het bereik van 50 tot 200 ng/mL te liggen. Er is een afwijking van lineariteit wanneer de dosissterktes worden verhoogd; de halfwaardetijd is licht verhoogd met de dosis. In een studie waarbij patiënten met een normale leverfunctie vergeleken werden met patiënten met cirrose, werd een verhoging van de halfwaardetijd en een stijging van 69% in de biologische beschikbaarheid gevonden bij patiënten met een hepatischimpact. Een enkel onderzoek bij negen patiënten met een ernstig verminderde renalfunctie toonde geen verschil in het farmacokinetisch profiel van diltiazem in vergelijking met patiënten met een normale nierfunctie.

CARDIZEM La tabletten. Een enkele dosis van 360 mg cardizem LA resulteert in detecteerbare plasmaspiegels binnen 3 tot 4 uur en piekplasma-spiegels tussen 11 en 18 uur; absorptie vindt plaats gedurende de hele dosisinterval. De schijnbare eliminatiehalfwaardetijd voor CARDIZEM La tabletten na enkelvoudige of meervoudige dosering is 6 tot 9 uur. Wanneer CARDIZEM La-tabletten werden toegediend met een ontbijt met een hoog vetgehalte, werden de diltiazem-piek en de systemiceblootstellingen niet beïnvloed, wat erop wijst dat de tablet zonder voedsel kan worden toegediend. Naarmate de dosis CARDIZEM La tabletten wordt verhoogd van 120 naar 240 mg, neemt de oppervlakte onder de curve toe 2.5-voudig.

geneesmiddelinteracties

invloed van Diltiazem op andere gelijktijdig toegediende geneesmiddelen

anesthetica: de depressie van cardiaccontractiliteit, geleidbaarheid en automaticiteit, evenals de vasculaire dilatatie geassocieerd met anesthetica, kan worden versterkt door calciumkanaalblokkers.Bij gelijktijdig gebruik dienen verdovingsmiddelen en calciumblokkers zorgvuldig te worden getitreerd.

benzodiazepinen: Studies toonden aan dat diltiazem de AUC van midazolam en triazolam 3 tot 4 maal verhoogde en de Cmax 2 maal, vergeleken met placebo. De eliminatiehalfwaardetijd van midazolam entriazolam nam ook toe (1,5-tot 2,5-voudig) tijdens gelijktijdige toediening metdiltiazem. Deze farmacokinetische effecten die tijdens gelijktijdige toediening van diltiazem worden waargenomen, kunnen leiden tot verhoogde klinische effecten (bijv. verlengde sedatie) van bothmidazolam en triazolam.

bètablokkers: Gecontroleerde en niet-gecontroleerde huidigestudies suggereren dat gelijktijdig gebruik van diltiazem en bètablokkers doorgaans goed wordt verdragen, maar de beschikbare gegevens zijn niet toereikend om de effecten van gelijktijdige behandeling bij patiënten met een disfunctie van de linkerventrikel of afwijkingen in de hartgeleiding te voorspellen.

toediening van diltiazem gelijktijdig metpropranolol bij vijf normale vrijwilligers resulteerde in verhoogde propranololspiegels bij alle proefpersonen en de biologische beschikbaarheid van propranolol was ongeveer 50% verhoogd. In vitro lijkt propranolol door diltiazem van zijn bindingsplaatsen te worden verplaatst. Indien de combinatietherapie met propranolol wordt gestart of gestaakt, kan een aanpassing van de dosis propranolol gerechtvaardigd zijn .

Buspiron: bij negen gezonde proefpersonen verhoogde diltiazem de gemiddelde AUC van buspiron met een factor 5,5 en Cmax met een factor 4,1 in vergelijking met placebo. De eliminatiehalfwaardetijd en Tmax van buspiron werden niet significant beïnvloed door diltiazem. Versterkte Effecten en verhoogde toxiciteit van buspiron kunnen mogelijk zijn tijdens gelijktijdige toediening met diltiazem. Latere dosisaanpassingen kunnen noodzakelijk zijn bij gelijktijdige toediening en dienen gebaseerd te zijn op klinische beoordeling.

Carbamazepine: gelijktijdige toediening vandiltiazem met carbamazepine leidt tot verhoogde serumspiegels van carbamazepine (40% tot 72% toename), wat in sommige gevallen tot toxiciteit leidt.

Clonidine: sinusbradycardie als gevolg van inhospitalisatie en pacemaker insertie is gemeld in samenhang met het gebruik van clonidine gelijktijdig met diltiazem. Controleer de hartfrequentie van patiënten die gelijktijdig diltiazem en clonidine krijgen.

ciclosporine: een farmacokinetische interactie tussen diltiazem en ciclosporine is waargenomen tijdens onderzoeken metrenale en harttransplantatiepatiënten. Bij nier-en harttransplantatiepatiënten was een verlaging van de ciclosporinedosis variërend van 15% tot 48% noodzakelijk om de ciclosporinedalconcentraties te handhaven die vergelijkbaar zijn met die welke voorafgaan aan de toevoeging van diltiazem. Als deze middelen gelijktijdig moeten worden toegediend, moeten de ciclosporineconcentraties worden gecontroleerd, vooral wanneer de behandeling met siltiazem wordt gestart, aangepast of gestaakt. Het effect van cyclosporine op de plasmaconcentraties van diltiazem is niet geëvalueerd.

Digitalis: toediening van diltiazem metdigoxine bij 24 gezonde mannelijke proefpersonen verhoogde de plasmaconcentratie digoxine ongeveer 20%. Een andere onderzoeker vond geen verhoging van digoxinespiegels bij 12 patiënten met coronaire hartziekte. Monitor digoxinespiegels bij het starten, aanpassen en stoppen van diltiazem-therapie om mogelijke over-of onder-digitalisering te voorkomen .

kinidine: Diltiazem verhoogt de AUC (0-∞)van kinidine met 51%, de eliminatiehalfwaardetijd met 36% en vermindert de orallearantie met 33%. Controleer op kinidine-bijwerkingen en pas de dosis aan.

statines: van Diltiazem is aangetoond dat het de AUC van sommige statines aanzienlijk verhoogt. Het risico op myopathie en rabdomyolysis met statines die gemetaboliseerd worden door CYP3A4 kan verhoogd zijn bij gelijktijdig gebruik vandiltiazem. Gebruik, indien mogelijk, een niet-CYP3A4-gemetaboliseerd statine samen metdiltiazem; anders moeten dosisaanpassingen voor zowel diltiazem als het statine worden overwogen, samen met nauwkeurige controle op tekenen en symptomen van statinegerelateerde bijwerkingen.

in een cross-over studie bij gezonde vrijwilligers (N=10) resulteerde gelijktijdige toediening van een eenmalige dosis simvastatine 20 mg aan het einde van een 14-dagenregimen met 120 mg tweemaal daags diltiazem SR in een 5-voudige toename van de AUC van meansimvastatine versus alleen simvastatine. Proefpersonen met een verhoogde gemiddelde blootstelling aan diltiazem in de testfase vertoonden een meer voudige toename van de blootstelling aan simvastatine. Computergebaseerde simulaties toonden aan dat bij een dagelijkse dosis van480 mg diltiazem een 8-tot 9-voudige gemiddelde toename van de AUC van simvastatine kan worden verwacht. Indien gelijktijdige toediening van simvastatine met diltiazem noodzakelijk is, beperk dan de dagelijkse doses simvastatine tot 10 mg en diltiazem tot 240 mg.

in een tienvoudig gerandomiseerde, open-label, vierweg cross-overstudie resulteerde gelijktijdige toediening van diltiazem (120 mg tweemaal daags diltiazem SR gedurende 2 weken)met een enkele dosis van 20 mg lovastatine in een 3-tot 4-voudige toename van de AUC en Cmax van meanlovastatine versus alleen lovastatine. In dezelfde studie was er geen significante verandering in de AUC en Cmax van een enkelvoudige dosis van 20 mg pravastatine tijdens gelijktijdige toediening vandiltiazem. De plasmaspiegels van Diltiazem werden niet significant beïnvloed door lovastatine of pravastatine.

invloed van andere gelijktijdig toegediende geneesmiddelen op Diltiazem was onder meer, maar niet beperkt tot:

Rifampine

gelijktijdige toediening van rifampine met diltiazem verlaagde de plasmaconcentraties van diltiazem tot niet-detecteerbare waarden. Gelijktijdige toediening vandiltiazem met rifampine of een bekende CYP3A4-inductor moet worden vermeden wanneer dat mogelijk is, en alternatieve therapie moet worden overwogen.

Cimetidine en Ranitidine

een studie bij zes gezonde vrijwilligers heeft een significante toename van de piekplasmaspiegels van diltiazem (58%) en AUC (53%) aangetoond na een 1-wekencursus cimetidine bij 1200 mg per dag en een enkele dosis diltiazem 60 mg.Ranitidine veroorzaakte kleinere, niet-significante verhogingen. Het effect kan worden beïnvloed door de bekende remming door cimetidine van hepatisch cytochroom P450, het enzym dat verantwoordelijk is voor het first-pass metabolisme van diltiazem. Patiënten die momenteel met diltiazem worden behandeld, moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op een verandering in farmacologisch effect bij het starten en staken van de behandeling met cimetidine. Een aanpassing van de dosis diltiazem kan gerechtvaardigd zijn.

klinische Studies

hypertensie

in een gerandomiseerde, dubbelblinde dosis-responsstudie met parallelle groepen onder 478 patiënten met essentiële hypertensie werden avonddoses van CARDIZEM la 120, 240,360 en 540 mg vergeleken met placebo en tot 360 mg ‘ s ochtends toegediend. De gemiddelde verlagingen in diastolische bloeddruk door ABPM op ongeveer 24 uur na de ochtend (4 UUR tot 8 UUR) orevening (6 UUR tot 10 UUR) beheer (d.w.z. de tijd die overeenkomt toexpected via serum concentraties) zijn weergegeven in de tabel hieronder:

Gemiddelde Verandering in de Goot Diastolische Druk door ABPM

een tweede gerandomiseerde, dubbelblinde dosis-responsstudie met parallelle groepen (N=258) evalueerde CARDIZEM LA na ochtenddoses van placebo of 120, 180,300 of 540 mg. Diastolische bloeddruk gemeten door middel van een bloeddrukmeter op het kantoor in de dalperiode (7 uur tot 9 uur) daalde op een duidelijke lineaire manier over het bestudeerde doseringsbereik. Groepsgemiddelde veranderingen voor placebo, 120 mg, 180 mg, 300 mg en 540 mg waren respectievelijk -2,6, -1,9, -5,4, -6,1 en-8,6 mm Hg.

of het tijdstip van toediening invloed heeft op de klinische voordelen van antihypertensieve behandeling is niet bekend.

orthostatische hypotensie wordt zelden waargenomen bij het plotseling rechtop staan. Er is geen reflextachycardie geassocieerd met detronische antihypertensieve effecten.

Angina

de effecten van CARDIZEM LA op angina werden geëvalueerd in een gerandomiseerde, dubbelblinde dosis-respons studie met parallelle groepen van 311 patiënten met chronische stabiele angina. Avonddoses van 180, 360 en 420 mg werden vergeleken met placebo en tot 360 mg ‘ s ochtends toegediend. Alle doses CARDIZEM die ‘ s nachts werden toegediend, verhoogden de inspanningstolerantie in vergelijking met de plaats na 21 uur. Het gemiddelde effect, gecorrigeerd voor placebo, was 20 tot 28 seconden voor alle drie doses en er werd geen dosisrespons aangetoond. CARDIZEM LA, 360 mg, ‘ s ochtends toegediend, verbeterde ook de inspanningstolerantie bij meting van 25 uur later. Zoals verwacht was het effect kleiner dan de effecten die slechts 21 uur na nachtelijke toediening werden gemeten. CARDIZEM LA had een groter effect om de inspanningstolerantie bij piekserumconcentraties te verhogen dan bij dalconcentraties.