Onderzoekers hebben genen ontdekt die duidelijk gekoppeld zijn aan schizofrenie, een ernstige psychiatrische ziekte waarbij een verstoorde beleving van de werkelijkheid.
Ikon Images / Getty Images Plus
HOUSTON, TEXAS-schizofrenie komt vaak voor in families, wat suggereert dat het grotendeels geërfd is. Maar een langdurige zoektocht naar genen die ten grondslag liggen aan deze ernstige psychiatrische aandoening heeft slechts indirecte aanwijzingen opgeleverd. Door het DNA van tienduizenden mensen te doorzoeken, hebben genenjagers voor het eerst een handvol zeldzame genen gepakt die, wanneer gemuteerd, direct bijdragen aan de ziekte—en licht kunnen werpen op wat er misgaat in de hersenen van een schizofreniepatiënt.”Dit zijn concrete genen met mutaties met een duidelijk moleculair mechanisme,” zegt Mark Daly van het Broad Institute in Cambridge, Massachusetts, en de Universiteit van Helsinki, die hoofdonderzoeker is voor een consortium dat het werk vorige week presenteerde op de jaarlijkse bijeenkomst van de American Society of Human Genetics (ASHG) hier.”It was a fabulous talk”, zegt Jennifer Mulle van de Emory University in Atlanta, die de genetica van psychiatrische stoornissen bestudeert. “We begrijpen niets van de biologische paden . Deze genen geven ons een weg.”
mensen met schizofrenie, die ongeveer 0,7% van de Amerikaanse bevolking treft, hebben een vertekend gevoel van realiteit en verward denken; ze kunnen hallucinaties en waanvoorstellingen hebben. Sommige patiënten delen gelijkaardige genetische abnormaliteiten, zoals ontbrekende specifieke stukken van DNA, maar hoe die hiaten aan ziekte kunnen bijdragen is niet gekend.Op een andere manier hebben menselijke genetici jarenlang DNA-markers onderzocht die zich langs het genoom verspreidden om de merkers te vinden die vaker voorkomen bij mensen met schizofrenie dan bij mensen zonder de ziekte. Inmiddels hebben deze genomewide association studies (GWASs) meer dan 270 tellers in stukken DNA gevonden die genen regelen. Maar het koppelen van een marker aan een specifiek gen en het ontwarren van de rol van het gen in de ziekte is traag, nauwgezet werk.
in de hoop sneller te kunnen werken, begon een wereldwijd consortium genaamd schizofrenie Exome Sequencing Meta-analyse 2 jaar geleden exomen van patiënten te verzamelen, of het DNA dat codeert voor eiwitten, in plaats van genen te reguleren. Het consortium heeft nu exomes voor 24.000 mensen met schizofrenie en 97.000 zonder de aandoening, en zo hebben ze de statistische kracht bereikt die ze nodig hebben: ze hebben nu 10 genen gevonden met ultrarare invaliderende varianten die schizofrenie bevorderen. Als een van de twee kopieën van een van deze genen van het gehandicapte type is, neemt het risico op schizofrenie vier tot vijftig keer toe, afhankelijk van het gen, meldde postdoctoraal onderzoeker Tarjinder Singh van het Brede Instituut op een ASHG plenaire zitting op 15 oktober. Dat zeer hoge risico suggereert dat de genen – waarvan er slechts één eerder was geïdentificeerd-een grote, directe rol spelen in sommige gevallen van de ziekte.
twee genen, GRIN2A en SP4, overlappen met GWAS-markers. Dit suggereert dat, hoewel minder dan één op de 10.000 mensen de mutaties met een hoog risico dragen, varianten van dezelfde genen die het risico op schizofrenie met kleinere hoeveelheden verhogen, vaker voorkomen. Belangrijk, grin2a en een derde gen onder de 10 genoemd GRIA3 coderen voor hersenreceptoren voor de neurotransmitterglutamaat. Sommige onderzoekers hebben lang vermoed dat de glutamaatweg betrokken is bij schizofrenie, deels omdat twee geneesmiddelen die deze receptoren blokkeren, PCP en ketamine, schizofrene symptomen kunnen veroorzaken. Nu hebben ze genetische bevestiging en een nieuwe impuls om medicijnen te ontwikkelen die gericht zijn op de glutamaatweg, zegt Mulle.
andere genen onder de 10 die door het exome-werk werden ontdekt overlapten niet met eerdere GWAS-markers, maar zijn betrokken bij synaptische en neuronale processen, en kunnen nieuwe details van de biologie van de ziekte onthullen, zegt Singh. Nog eens zo ‘ n 30 genen met een voorzichtiger verband met schizofrenie overlapten met verschillende genen die betrokken zijn bij autismespectrumstoornis, wat wijst op een verband met die ziekte.