International Journalof FunctionalNutrition

Introduction

statines zijn een klasse van lipideverlagende geneesmiddelen die ziekte en mortaliteit verminderen bij diegenen die een hoog risico hebben op het ontwikkelen van cardiovasculaire aandoeningen. Ze zijn de meest voorkomendecholesterolverlagende geneesmiddelen. Een in 2002 gepubliceerde casestudy wees uit dat statines het risico op perifeereuropathie kunnen verhogen. Statinegebruikers bleken 14 maal waarschijnlijker perifere neuropathie te ontwikkelen dan niet-gebruikers, hoewel het algemene risico op het ontwikkelen van neuropathie minimaal was (1).

met behulp van elektronische instrumenten hebben Emad et Alf vastgesteld dat de sensorische en motorische golfkenmerken (amplitude, latentie en zenuwgeleidingssnelheid) van de perifere zenuwen (mediaan, ulnair,tibiaal, suraal en peroneaal) bij statinegebruikers afwijkend waren(2). Een aantal andere onderzoeken heeft echter tegenstrijdige resultaten opgeleverd met betrekking tot neuropathie en statines .

statines worden vaak gecombineerd met niacine (vitaminB3). Vanwege de gunstige effecten op lipidenprofielen is niacine voorgeschreven voor de preventie van hartziekten gedurende >40 jaar (4). B-vitamines spelen belangrijke rollen als co-enzymen in het zenuwstelsel. Een aantal neurologische ziekten is in verband gebracht met deficiënties in een of meer B-vitamines, en B-vitamines kunnen bepaalde neurologische aandoeningen verbeteren, zelfs zonder een duidelijke deficiëntie(5). Onder de B-vitamines, niacinis al lang erkend als een belangrijke mediator van neuronale ontwikkeling en overleving (6) en kan van waarde zijn voor de behandeling van neuropathie (7).

daarom werd in deze studie nagegaan of de combinatie van niacine en statine kan worden gebruikt om het risico van perifere neuropathie toegeschreven aan statines te verminderen.

gegevens en methoden

gegevensverzameling

deze studie analyseerde gegevens van MedWatch, thefood and Drug Administration (FDA) Safety Information and AdverseEvent Reporting Program (8,9).MedWatch werd in 1993 georganiseerd om gegevens te verzamelen over tegenstanders in de gezondheidszorg. Een bijwerking is elke ongewenste ervaring in verband met het gebruik van een geneesmiddel. TheMedWatch systeem verzamelt meldingen van bijwerkingen en kwaliteitsproblemen, voornamelijk als gevolg van drugs en medische hulpmiddelen, maar ook voor andere FDA-gereguleerde producten (bijvoorbeeld voedingssupplementen, cosmetica, medische voeding en zuigelingenvoeding).

MedWatch biedt een selectie tussen een vrijwillig meldingsformulier, dat voornamelijk is ontworpen voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg en het grote publiek, en een verplicht meldingsformulier voor ongewenste voorvallen, dat beschikbaar is voor fabrikanten, importeurs en Faciliteiten voor gebruikers van medische producten die medische producten beheren en opslaan. Deze laatste groep is wettelijk verplicht onmiddellijk na de ontdekking van een produktfunctie de voorgeschreven vorm in te dienen. Afdrukbare mail-in formulieren zijn beschikbaar als alternatief voor het online indieningssysteem (10).

in een MedWatch-rapport wordt geen oorzakelijk verband vastgesteld. Voor een bepaald Rapport is er geen zekerheiddat het medicijn in kwestie de reactie veroorzaakte. De bijwerking kan gerelateerd zijn aan de onderliggende ziekte die wordt behandeld,een ander geneesmiddel dat gelijktijdig wordt ingenomen, of iets anders.

machineleesbare gegevens van MedWatch, waaronder reportages over bijwerkingen van fabrikanten, maken deel uit van een openbare database. In de huidige studie werd de online tool OpenVigil2.1 gebruikt om de database te bevragen (11,12).OpenVigil-gegevens zijn uitsluitend afkomstig van FDA en MedWatch, niet van sociale media (13). Openvigilberekent proportionele rapportageratio ’s (PRR’ s) op basis van meldingen van bijwerkingen om te bepalen of de combinatie van een geneesmiddel en een ongunstige gebeurtenis verband houdt met de criteria die in de studie door Evans et al (14) zijn gepresenteerd.Een PRR = 2 geeft aan dat de bijwerking twee keer vaker voorkomt bij gebruikers van het geneesmiddel dan bij de algemene bevolking. Volgens de criteria die in de studie door Evans et al (14) zijn gepresenteerd, geven N>3 bijwerkingen, Chi-squarewaarden met Yates-correctie >4 (P=0,05) en PRR >2 aan dat de bijwerking en het geneesmiddel gerelateerd zijn.

de gegevens van MedWatch zijn onvolmaakt, met onder-en overrapportage, ontbrekende noemer(dat wil zeggen het aantal dosesvoor een geneesmiddel), onjuiste, dubbele en/of ontbrekende gegevens in de database (11). Bijgevolg kan het totale aantal meldingen van ongewenste voorvallen voor alle geneesmiddelen en/of het betreffende geneesmiddel uit OpenVigil licht variëren van geneesmiddel tot geneesmiddel en voorverschillende bijwerkingen die verband houden met hetzelfde geneesmiddel. De flawedMedWatch-gegevens hebben een probleem opgeleverd dat alle analytische softwareprogramma ‘ s, zoals OpenVigil, moeten aanpakken (15).

de FDA heeft MedWatch disclaimers uitgegeven: met rapporten kunnen geen percentages van voorvallen worden vastgesteld. Het aantal veronderstelde reacties in het FDA Adverse Event Reporting System(Faer ‘ s) dient niet te worden gebruikt om de waarschijnlijkheid van het optreden van een opzij effect te bepalen. FDA ontvangt geen meldingen voor elke bijwerking of medicatiefout die optreedt met een product. Een aantal factoren kan bepalen of een evenement zal worden gemeld,zoals het tijdstip waarop een product op de markt is gebracht en de publiciteitin verband met een evenement. Daarom kan de informatie in deze verslagen niet worden gebruikt om de incidentie (incidentie) van de gerapporteerde acties te schatten. Belangrijk is dat de FAERS-gegevens alleen geenindicator zijn van het veiligheidsprofiel van het geneesmiddel (https://www.fda.gov/drugs/surveillance/questions-and-answers-fdas-adverse-event-reporting-system-faers).

statistische analyse

de Chi-kwadraattest met Yates-correctie werd gebruikt om te bepalen of een bijwerking en het geneesmiddel gerelateerd waren. De 2-tailed Fisher ‘ s exacte test werd gebruikt om de verschillen in rapporten van neuropathie tussen statines alleen en statines in combinatie met niacine te evalueren.

resultaten

de gegevens die werden gebruikt voor de evaluatie van de in de studie door Evans et al (14) gepresenteerde criteria voor neuropathie (n>3 adverseevents, Chi-kwadraat testwaarde >4, PRR >2) zijn inTables I en II voor statines alleen, en in Tabel III voor statines + niacine.OpenVigil heeft PRR ‘ s berekend op basis van meldingen van bijwerkingen om te bepalen of de combinatie van geneesmiddel en bijwerking gerelateerd is. Tabel II indiceert statine associatie met neuropathie (ja of nee), bepaald door OpenVigil 2.1, evenals statine oplosbaarheid.

tabel I gegevens gebruikt voor de evaluatie van de criteria die in de studie door Evans et al (14) voor neuropathie voor statines alleen werden gepresenteerd.

tabel II statine associatie metneuropathie.

tabel III gegevens gebruikt voor de evaluatie van de criteria gepresenteerd in de studie door Evans et al (14) voor neuropathie bij patiënten die statine + niacine gebruiken.

de meerderheid van de statines alleen waren gerelateerde toneuropathie. De associatie met neuropathie was het meest uitgesproken in de lipofiele statines, atorvastatine en fluvastatine. De associatie was zwakker voor de andere lipofiele statines, lovastatine en simvastatine, mogelijk omdat lovastatine en simvastatine minder potent zijn dan atorvastatine en fluvastatine. Twee hydrofiele statines, rosuvastatine en pravastatine, hadden een even zwakkere associatie toneuropathie dan atorvastatine en fluvastatine, terwijl pitavastatine geen meldingen van neuropathie had. ‘Alle andere drugs’ verwijst naar alle drugsin de FDA MedWatch database. Van de 291.617 meldingen van statinside-effecten bij de FDA waren er 218 van neuropathie, 0,07% (tabel I).

statines + niacine waren niet gerelateerd aan neuropathie. In totaal werden 3 meldingen van neuropathie ingediend bij de FDA voor patiënten op deze combinatie van geneesmiddelen, van 16.270 meldingen van statine + niacine bijwerkingen, 0,02% (tabel III).

het verschil in meldingen van neuropathie tussen statines alleen en statines + niacine (0,07% vs.0,02%; tabel IV) was significant (P=0,006,2-zijdige Fisher ‘ s exact test). MedWatch registreert geen dosis.

tabel IV verschillen in meldingen van neuropathiemet het gebruik van statines alleen en dat van statines + niacine.

vaak statinegerelateerde bijwerkingen (hoofdpijn,maagklachten, afwijkende leverfunctietesten en spierkrampen) komen vaker voor bij lipofiele statines. Hydrofiele statines, met name pitavastatine, lijken minder spierbijwerkingen te hebben dan statines die oplosbaar zijn in lipiden (16).

om in het zenuwstelsel te komen en de bloedhersenbarrière te passeren, moeten geneesmiddelen lipofiel zijn en een laag moleculair gewicht hebben(17). Onder de in dit onderzoek geanalyseerde statines was de associatie van neuropathie metlipofiliciteit Opmerkelijk, met name in het geval vanatorvastatine. Pitavastatine, pravastatine en rosuvastatine, allehydrofiel, vertoonden geen of een mindere associatie metneuropathie.

perifere neuropathie is een geloofwaardige bijwerking van statines. Door hun remming van de cholesterolsynthese kunnen statines de functie en integriteit van zenuwcelmembranen veranderen, waarbij cholesterol een belangrijke rol speelt. Door statine geïnduceerdeneuropathie kan gerelateerd zijn aan de remming van HMG-CoA-reductase,het enzym dat mevalonaat en uiteindelijk cholesterol produceert. Daarnaast remmen statines het mitochondriale enzym ubiquinone (co-enzym Q10) dat een cruciale rol speelt in het mitochondriale respiratoire proces dat het energiegebruik in zenuw en gestreept spierweefsel controleert (2). De toediening van co-enzym Q10 kan nouromusculaire schade door statines voorkomen of verminderen, zoals is aangetoond voor andere complicaties. Farmaceutische fabrikanten zijn zich al lang bewust van deze mogelijkheid, en Merck & Co., heeft een statine-coenzymeQ10 combinatie getest (18).

perifere neuropathie is een zeldzame complicatie die samenhangt met het gebruik van statines (19). Gaist et al (1) meldden dat voor personen ≥50 jaar één keer idiopathische perifere neuropathie optrad voor elke 2.200 (95% BI, 880 tot 7.300) persoonsjaren statinegebruik. De europathie had elektrofysiologische kenmerken, voornamelijk van axonaldegeneratie, en vertoonde gewoonlijk pijn, paresthesieën en numbness; spierrekreflexen waren in de helft van de gevallen afwezig.De analyse meet niet de ernst van de perifere neuropathie.

Koslik et al (20) onderzochten neuropathie en gerelateerde bijwerkingen (spier, cognitieve functies en vermoeidheid) bij een groep artsen met statines. Een hogere leeftijd was een risicofactor en een hogere dosis ging gepaard met een verhoogd risico. Niet alle gevallen verdwenen de symptomen na het staken van statines.

de associatie van statines met neuropathie blijft controverse veroorzaken. Zo suggereerde de grote Fremantle Diabetesstudie dat statines neuroprotectieve effecten kunnen hebben bij neurologische aandoeningen, zoals de ziekte van Alzheimer, de ziekte van Parkinson, multiple sclerose en primaire hersentumoren (21,22).naast hun krachtige anti-atherosclerotische en cardioprotectieve effecten, bepalen boeiende klinische en preclinische studies de neurobeschermende werking van statines bij al deze neurologische aandoeningen.

de toediening van niacine wordt in verband gebracht met een aantal bijwerkingen, jeuk, blozen en vermoeidheid, met name bij hogere doses, waardoor het gebruik ervan moeilijk wordt. Toch kan slechts een kleine dosis niacine nodig zijn om het risico van neuropathie-instatinegebruikers te verminderen.

het controversiële verband tussen statines enneuropathie kan zijn omdat eerdere studies het gebruik van niacine en de potentiële neuroprotectieve effecten van niacine niet hebben geanalyseerd.Een alternatieve verklaring kan zijn dat individuen die de bijwerkingen van niacine kunnen tolereren ook neuropathie kunnen verdragen en het dus niet melden.

meerdere rapporten hebben verklaard dat niacine niet langer nuttig is voor de behandeling van hyperlipidemie en moet worden gebandoneerd (23). Echter, gezien het schijnbare vermogen van niacine om het risico op neuropathie te verminderen,zou niacine misschien nog niet moeten worden weggegooid. Er zijn verdere studies nodig om de mechanismen van niacine met betrekking tot neuropathie en statinegebruik volledig te bepalen.

Dankbetuigingen

niet van toepassing.

financiering

er werd geen financiering ontvangen.

beschikbaarheid van gegevens en materialen

Alle tijdens deze studie gegenereerde of geanalyseerde gegevens zijn opgenomen in dit gepubliceerde artikel of zijn op redelijk verzoek beschikbaar bij de verantwoordelijke auteur.

bijdragen van de auteurs

SL en PHR hebben bijgedragen tot de opzet, het ontwerp,de uitvoering en de rapportage van het werk dat in deze studie wordt beschreven,en zijn allen verantwoordelijk voor de algemene inhoud als garantiegevers. Beide auteurs hebben het laatste manuscript gelezen en goedgekeurd.

ethische goedkeuring en toestemming om deel te nemen

niet van toepassing.

toestemming van de patiënt voor publicatie

niet van toepassing.

concurrerende belangen

de auteurs verklaren geen concurrerende belangen te hebben.