OMIM Entry – # 141200-hematurie, benigne familiaal; BFH

tekst

bij deze entry wordt een getallenteken (#) gebruikt omdat sommige gevallen van benigne familiaire hematurie (BFH) worden veroorzaakt door heterozygote mutatie in het COL4A3 (120070) of het COL4A4 (120131) gen, die beide op chromosoom 2q36 wijzen.

benigne familiaire hematurie is een autosomaal dominante aandoening die zich manifesteert als niet-progressieve geïsoleerde microscopische hematurie die niet leidt tot nierfalen. Het wordt pathologisch gekenmerkt door het verdunnen van het glomerulaire kelderverdunningsmembraan (GBM), en kan worden beschouwd als het mildste einde van het spectrum van nierziekten toe te schrijven aan type IV collageendefecten van het kelderverdunningsmembraan. Het ernstigste einde van het spectrum wordt vertegenwoordigd door het syndroom van Alport (301050; 203780, 104200), dat in eindstadium nierfalen resulteert en met gehoorverlies en oculaire anomalieën kan worden geassocieerd (overzicht door Lemmink et al. (1996)).

McConville et al. (1966) beschreven dominante overerving van goedaardige familiaire hematurie. Een chemische test voor hematurie, papier strips geïmpregneerd aan de ene kant met orthotoluidine die in aanwezigheid van hemoglobine wordt geoxideerd om een blauwe kleur te geven, werd gebruikt voor de diagnose. Eerdere rapporten hebben ook verwezen naar deze voorwaarde (bijvoorbeeld, Livaditis en Ericsson, 1962; Ayoub en Vernier, 1965).

Lemmink et al. (1996) meldde een grote familie met BFH verspreid over 3 generaties. De indexpatiënt, een lid van de derde generatie, presenteerde hematurie op de leeftijd van 5 jaar. Hij bleek drager te zijn van een heterozygote mutatie in het COL4A4 gen (120131.0003). De familiegeschiedenis was negatief voor nierfalen en doofheid. De elektronenmicroscopie van een nierbiopsie specimen van de proband toonde gebieden met misvormingen van GBM typisch voor syndroom Alport en gebieden die dun waren. Microscopische hematurie was aanwezig bij veel familieleden, waaronder de 75-jarige grootvader van vaderskant die een normale serumcreatinineconcentratie had, wat wijst op een normale nierfunctie. De familie werd gecompliceerd door het feit dat de moeder van het indexgeval ook microscopische hematurie had, net als veel van haar familieleden, hoewel ze geen identificeerbare mutatie had. De indexpatiënt, 16 jaar oud op het moment van het rapport, had proteïnurie ontwikkeld en kan een col4a4 genmutatie van beide ouders hebben geërfd. Lemmink et al. (1996) gespeculeerd dat de aanwezigheid van 2 mutaties zou kunnen verklaren voor de ernstige histologische veranderingen in de GBM in de proband.

Badenas et al. (2002) rapporteerde 6 ongerelateerde Spaanse families met autosomaal dominante goedaardige familiaire hematurie. Alle patiënten hadden persisterende of terugkerende microscopische hematurie die niet gepaard ging met andere afwijkingen zoals nierfalen of doofheid. Ten minste 1 lid van elke familie had een nierbiopsie ondergaan met ultrastructureel onderzoek waaruit een dun glomerulair keldermembraan bleek. Geen enkele ontwikkelde proteïnurie.

Rogers et al. (1973) toonde een dunne glomerular capillaire kelderverdieping membraan in getroffen individuen met goedaardige familiaire hematurie.

Yoshikawa et al. (1982) rapporteerde de pathologische bevindingen van 38 patiënten met familiaire hematurie, met inbegrip van die met het syndroom van Alport. De gemeenschappelijkste afwijking op elektronenmicroscopie, gevonden in 27 van 31 biopsieën, was complexe replicatie van lamina densa van het capillaire keldermembraan om een ‘mandje’ patroon te vormen. Deze veranderingen kunnen worden waargenomen bij kinderen jonger dan 5 jaar. Als neurosensorische doofheid of zware proteïnurie aanwezig was, liep de patiënt over het algemeen een progressief klinisch verloop en viel binnen het spectrum van syndroom Alport. Patiënten uit families zonder doofheid, zware proteïnurie of chronisch nierfalen vertoonden daarentegen een niet-progressief verloop dat consistent was met benigne familiaire hematurie. Hun biopten vertoonden weinig of geen glomerulaire veranderingen behalve de verzwakking van de lamina densa op elektronenmicroscopie.

Piel et al. (1982) onderzocht de elektronenmicroscopische nierbiopsie bevindingen bij 57 kinderen met persisterende hematurie, waaronder 20 met familiale nefritis, 20 met familiale hematurie, en 17 met sporadische hematurie. Allen hadden ofwel verzwakking van het glomerulaire keldermembraan, met of zonder extra laminering van het keldermembraan. Bij de follow-up ontwikkelde zich terminale nierziekte bij 5 kinderen en slechts 2 van de 28 hadden geen hematurie meer. Piel et al. (1982) concludeerde dat familiale nefritis en familiale ‘goedaardige’ hematurie één aandoening, of op zijn minst ‘een spectrum van overgeërfde abnormaliteit of afwijkingen in de vorming van de glomerulaire capillaire keldermembraan,’ met variabele ernst kan zijn.

Dische et al. (1985) beschreven 12 patiënten met dun-kelder-membraan nefropathie, 3 van hen hadden progressieve nierziekte, met eindstadium nierfalen in 1. Verder onderzoek van deze patiënten zou nodig zijn om te bepalen of de aandoening inderdaad goedaardig was.

Yoshikawa et al. (1988) bestudeerde 50 kinderen met goedaardige familiaire hematurie uit 43 families; allen hadden een niet-progressief verloop en geen had doofheid, zware proteïnurie of chronisch nierfalen. Hoewel goedaardige familiaire hematurie waarschijnlijk heterogeen is, werd het wijdverspreide verdunnen van het glomerulaire keldermembraan (GBM) beschouwd als gerelateerd aan de hematurie. Yoshikawa et al. (1988) vond wijdverspreide verzwakking van de GBM bij 19 patiënten, focale verzwakking bij 22, en normale GBM bij 9.

Tiebosch et al. (1989), die verwees naar de aandoening als ’thin-basement-membraan nefropathie,’ uitgevoerd nierbiopsie bij 80 normotensieve volwassenen zonder azotemie, maar 26 van hen hadden terugkerende macroscopische hematurie en 54 hadden persistente microscopische hematurie (n = 54). Bij 42 patiënten was het nierweefsel normaal bij onderzoek met lichtmicroscopie. Elektronenmicroscopie vertoonde dun-keldermembraan-nefropathie bij 18 patiënten; op 1 na hadden alle patiënten microscopische hematurie die aanhield tijdens de follow-up voor een mediane duur van 50 maanden. 17 van de 54 patiënten met microscopische hematurie (31%) hadden dus nefropathie in de dunne Kelder. Tiebosch et al. (1989) opgemerkt dat dun-kelder-membraan nefropathie heeft ongeveer dezelfde incidentie als idiopathische IgA nefropathie (161950) onder patiënten met persisterende microscopische hematurie. Hoewel ze commentaar gaven op de’ vaak familiale ‘ aard van de aandoening, werden er geen familiegegevens gepresenteerd.

Lemmink et al. (1996) aangetoond koppeling van BFH aan de COL4A3 en COL4A4 genen op chromosoom 2q35-q37.

In getroffen leden van een grote familie die BFH, Lemmink et al. (1996) identificeerde een heterozygote mutatie in het COL4A4 gen (g897e; 120131.0003).

bij getroffen leden van 6 (60%) van 10 niet-verwante Spaanse families met goedaardige familiaire hematurie, Badenas et al. (2002) identificeerde 2 verschillende heterozygote mutaties in het COL4A3 gen: G1015E (120070.0007) en G985V (120070.0008) en 4 verschillende heterozygote mutaties in het col4a4 gen (zie bijvoorbeeld 120131.0007 en 120131.0008).