Het gedeeltelijke androgen ongevoeligheidssyndroom (PAIS) is een 46,XY wanorde van seksuele differentiatie waar er een verlies van functies van androgen receptoren (ARs) is. PAIS is een aandoening die wordt veroorzaakt door mutatie in het gen AR (Xq11–12) dat codeert voor AR.
we rapporteren het geval van een voldragen pasgeborene uit een gecontroleerde, ongecompliceerde zwangerschap. Hij was het tweede kind van een vader van Italiaanse afkomst en een Dominicaanse moeder die gezond en niet verwant waren. Prenatale echografie onderzoeken waren normaal en suggereerde een vrouwelijke baby. Parameters opgenomen bij de geboorte omvatten: gewicht, 2862g (-0,12 SD); lengte, 46,5 cm (-0,62 SD); hoofd perimeter, 35cm (1,16 SD); en Apgar score, 8-9. Het kind had hyperpigmented, dubbelzinnige genitaliën, met een 1.5 cm genitale tuberkel met hypospadische urinaire meatus, randen van symmetrische scrotale schaamlippen, versmolten in hun achterste gedeelte, en geen vaginale opening of testes bij palpatie, overeenkomend met Prader 4-5 (Fig. 1). De zuigeling had lichte ademnood als gevolg van pulmonale hypertensie met niet-obstructieve hypertrofische cardiomyopathie die in twee weken verdween. De zuur-base balans en de natrium-en kaliumspiegels waren normaal. Abdominale echografie uitgevoerd op de eerste dag van het leven toonde een structuur die overeenkomt met de baarmoeder en een met vocht gevulde endometriumholte. Er werden geen eierstokken of testes gezien.
dubbelzinnige genitaliën bij de geboorte.
De resultaten van hormonale tests uitgevoerd in de eerste week van het leven opgenomen: LH0.1IU/mL; FSH, 0.4 mIU/mL; testosteron, 152ng/dL; cortisol, 7µg/mL; ACTH, 23.3 pg/mL; androstenedione, 5.5 ng/mL; DHEAS, 159µg/mL; aldosteron, 1428pg/mL; 17-hydroxyprogesterone, 9ng/mL; renine, 12.2 ng/mL/h; en 17-beta estradiol12pg/mL; dihydrotestosteron, 28.2 ng/dL; ze lagen allemaal binnen de normale waarden. De resultaten van volgende tests omvatten 11-deoxycortisol, 6,15 ng/mL; deoxycorticosteron 3ng/mL; inhibine B, 99pg/mL; en anti-Müllerian hormoon, 18,8 ng / mL, ook binnen de normale niveaus voor leeftijd.
het Karyotype was 46,XY, consistent met een 46,XY stoornis van seksuele differentiatie met dubbelzinnige genitaliën, en een studie naar microdeletie in het SRY-gen was normaal. Er werden Analyses gevraagd van het androgeenreceptorgen en het SRD5A2-gen, geassocieerd met 5-alfa-reductase-deficiëntie, omdat de moeder werd geboren in de regio van de Dominicaanse Republiek waar dit syndroom werd gemeld.Seriële voiding cystourethrografie toonde een urethra van mannelijke morfologie met urogenitale sinus, en herhaalde echografie op 10 dagen van het leven toonde de aanwezigheid van paravesicale structuren consistent met gonaden zonder follikels in, 0,8 cm en 1 cm in grootte. Op basis van de bevinding van 46, XY genetisch geslacht, de productie van normale testosteron niveaus door een structuur die verschilt van de bijnier (in een waarschijnlijke testiculaire weefsel, mogelijk in de gonade), de urethra met de lengte en het verloop van mannelijke kenmerken, en een penis van aanvaardbare grootte, en na overeenstemming met de afdelingen van pediatrische endocrinologie en chirurgie en neonatologie, en de familie, werd het kind toegewezen aan een mannelijk geslacht op 18 dagen van het leven.
na 36 levensdagen onderging de zuigeling een operatie voor de linker lies-scrotum hernia, bestaande uit orchiopexy en gonadale biopsie. Een testiculaire bìopsy toonde duidelijke kiemcel hypoplasie (type IIof Nistal et al.1) en gonadal 46, XY karyotype.
bij een pasgeborene met dubbelzinnige genitaliën en een structuur die overeenkomt met een baarmoeder in nood-echografie, is de meest waarschijnlijke diagnose virilisatie van een 46,XX vrouw, en de meest voorkomende oorzaak is congenitale bijnierhyperplasie als gevolg van 21-hydroxylase deficiëntie. Wanneer een 46, XY genetisch geslacht wordt getoond, is de 46, XY wanorde van seksuele differentiatie complexer te karakteriseren.2 Analyse van het SRY-gen, het belangrijkste gen dat betrokken is bij primaire gonadale differentiatie, was normaal. Resten van Vagina en baarmoeder kunnen overeenkomen met een persistent Müllerian duct syndroom als gevolg van deficiënte anti-Müllerian hormoonproductie of receptordeficiëntie. Ondervirilisatie kan op zijn beurt te wijten zijn aan PAIS, hoewel dit meestal niet wordt geassocieerd met Müllerian restanten. 5-alfa-reductase deficiëntie kan gedeeltelijk verklaren de aandoening,en de moeder kwam uit Las Salinas, 3 het gebied in de Dominicaanse Republiek waar deze ziekte werd ontdekt, maar waar er ook een hoog percentage van ovotesticulaire chimera en gemengde gonadale dysgenesie. Andere geassocieerde symptomen die gepaard gaan met nierziekte, hersenveranderingen of hypertrofie van het hart, zoals het LUIPAARDSYNDROOM, zijn onwaarschijnlijk, maar moeten worden geëvalueerd op basis van bevindingen.
moleculair onderzoek van het AR-gen dat werd gedetecteerd na twee maanden C.1139c>G mutatie met de substitutie van arginine in positie 380 door Proline, geassocieerd met PAIS, wat de diagnose bevestigde. Deze mutatie is alleen gemeld bij één andere patiënt (Audi et al.) 4 Uit Gambia met PAIS en Müllerian restanten. Onderzoek van het SRD5A2-gen toonde een verandering in homozygose aan op positie 265 (c.265C>G), met de substitutie van leucine voor valine (p.Leu89Val), waarvan de significantie onzeker is.5
PAIS is een X-gebonden recessieve ziekte veroorzaakt door mutaties in het AR-gen. Dit gen bevindt zich in het xq11–12 gebied en codeert voor AR.6 AR mutaties treden slechts op bij 20% van de patiënten met PAIS. De prevalentie van PAIS is onbekend vanwege de variabiliteit van de klinische manifestaties en het bestaan van atypische vormen. Er is geschat dat PAIS 10 keer minder vaak voor dan complete androgeen ongevoeligheidssyndroom (CAIS) kan zijn. PAIS komt voor in 46, XY individuen met een zeer variabel klinisch spectrum, van bijna volledige feminisatie tot bijna normale masculinization, door individuen met openlijke seksuele ambiguïteit. De klinische variabiliteit weerspiegelt de verschillende soorten mutaties die het AR-gen kunnen beïnvloeden. Het overwegend mannelijke fenotype vertoont micropenis, variabele hypospadie en cryptorchidisme. Tijdens de puberteit, eunuchoïde verschijning en borstontwikkeling (gynaecomastie) worden gezien. Het overwegend vrouwelijke fenotype toont clitoromegalie, gesmolten schaamlippen en schaamhaar tijdens de puberteit. De meer dubbelzinnige vormen worden ontdekt bij de geboorte of tijdens de kindertijd. De meest adequate fenotypische classificatie is niet de Prader-classificatie, maar die van Quigley et al.7 (Fig. 2). De interne genitaliën, afgeleid van het wolffiaanse kanaal, kunnen gedeeltelijk of volledig ontwikkeld zijn, terwijl testes meestal niet gedescendeerd zijn (in de inguinale regio of scrotum/schaamlippen majora), weinig of geen kiemcellen hebben en gevoeliger zijn voor malignisatie op volwassen leeftijd. Hoewel er is gemeld dat er geen Mülleriaanse resten zouden moeten zijn, zijn er individuele meldingen van de persistentie van deze structuren bij patiënten met CAIS8–10 of PAIS, zoals bij onze patiënt is gebeurd; het mechanisme van deze associatie is nog niet duidelijk opgehelderd. De prognose hangt af van de mate van genitale ambiguïteit en van fysieke en psychosociale aanpassing aan het toegewezen geslacht. Complicaties kunnen optreden in volwassen leeftijd, met een grotere trend naar gonad maligniteit, onvruchtbaarheid en osteoporose.
fenotypische classificatie van Quigley.
wanneer er dubbelzinnige genitaliën bestaan, is gendertoewijzing een urgent maar complex proces dat evaluatie vereist door een multidisciplinair team dat het gezin, neonatologen, radiologen, pediatrische chirurgen, endocrinologen en psychologen omvat. Geslacht moet zo snel mogelijk worden toegewezen, maar alleen als er voldoende informatie beschikbaar is, in het belang van de pasgeborene.11