PMC

klinische gegevens

Duloxetine werd begin 2007 goedgekeurd voor de behandeling van GAD door zowel de Amerikaanse Federal Drug Administration als de Britse autoriteiten. Ondanks deze goedkeuring zijn er relatief weinig gepubliceerde gegevens om het gebruik ervan bij deze aandoening te ondersteunen, hoewel a priori zou worden verwacht dat het effectief is gezien vergelijkbare gegevens voor andere “dubbelwerkende” verbindingen zoals venlafaxine. Er is gespeculeerd dat alle anti-depressiva van SNRI (venlafaxine, duloxetine, milnacipran) een vergelijkbare werkzaamheid zouden kunnen hebben in een reeks van aandoeningen, waaronder depressie, chronische pijn, PTSS, paniekstoornis en sociale angststoornis (Stahl et al 2005; Baldwin 2006).Een van de eerste indicaties dat duloxetine geschikt zou kunnen zijn voor de behandeling van angstsymptomen was een analyse van het effect ervan in studies naar depressieve stoornis (Dunner et al 2003). Vier placebogecontroleerde onderzoeken werden geëvalueerd en het potentiële anxiolytische effect werd beoordeeld op basis van de veranderingen op de angst/somatisatie factor en psychische angst (item 10) van de Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D). In twee van de studies (Goldstein et al 2002; Goldstein et al 2004) waren ook gegevens van de Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A) beschikbaar. Binnen de beperkingen van de dataset (uitsluiting van patiënten met primaire angststoornis in de afgelopen 12 maanden) was duloxetine werkzamer dan placebo in het verlichten van angstklachten bij deze depressieve patiënten. De dosis duloxetine varieerde van 40 tot 120 mg / dag. Het onderzoek kon niet beoordelen of het effect op angstsymptomen onafhankelijk van het effect op de symptomen van depressie optrad. In deze gepoolde vergelijking bleek duloxetine ook werkzamer dan elk van de vergelijkingsmiddelen, paroxetine en fluoxetine. Voor beide vergelijkingsmiddelen was de dosis vast en het aantal patiënten was kleiner dan het totale aantal patiënten dat behandeld werd met duloxetine of placebo. De mogelijkheid dat het resultaat ontstaat door een statistisch artefact kan niet over het hoofd worden gezien.Recente klinische studies hebben de werkzaamheid van duloxetine bij de behandeling van patiënten met GAD onderzocht. Elk van de studies gebruikte gelijkaardige kenmerkende criteria (DSM-IV bepaald gebruikend het Mini internationale Neuropsychiatric Interview) om ervoor te zorgen dat de patiënten criteria voor slechts Gad voldeden. In het bijzonder werden patiënten uitgesloten als zij voldeden aan de criteria voor een recente (in de afgelopen 6 maanden) depressieve stoornis of drugsmisbruik. Een geschiedenis in het afgelopen jaar van paniekstoornis, posttraumatische stressstoornis of eetstoornis was ook een uitsluitingscriterium. Zo kunnen patiënten die in de studie werden opgenomen een levenslange co-morbiditeit van andere stemmingsstoornissen met GAD hebben gehad, maar niet een huidige co-morbiditeit. Een levenslange voorgeschiedenis van psychotische, bipolaire of obsessief-compulsieve stoornissen was een aanvullend Diagnostisch uitsluitingscriterium. Om er zeker van te zijn dat de angstsymptomen overheersten, moesten patiënten bij aanvang een Covi-Angstscore (CAS) >9 hebben en geen item op de Raskin Depression Scale >3. Verder werden patiënten met een as II-diagnose uitgesloten van de studies. De studies en hun belangrijkste bevindingen zijn samengevat in Tabel 1.

Duloxetine werd vergeleken met placebo in een 9 weken durende, dubbelblinde, flexibele dosisstudie bij 513 patiënten die voldeden aan de DSM-IV criteria voor GAD (Koponen et al 2007). Na een screening-en Wash-outfase van maximaal 30 dagen gingen de patiënten in een enkelblinde, placebo-fase van 1 week. Er volgde een acute behandelingsfase van 9 weken samen met een stopzettingsfase van 2 weken. De patiënten werden na willekeurige selectie behandeld met 60 mg eenmaal daags, 120 mg eenmaal daags duloxetine of placebo. De totale HAM – a-score werd gebruikt bij de beoordeling van de werkzaamheid, maar maakte geen deel uit van de toelatingscriteria. Patiënten werden echter gestratificeerd volgens HAM – A totale scores < of ≥22 en werden gerekruteerd uit 42 poliklinieken in 7 landen. Studiebezoeken werden uitgevoerd in week 1, 2, 4, 6 en 9 van de dubbelblinde behandelingsfase. De beoordeling van de werkzaamheid van behandelingen was gebaseerd op de verandering in de totale HAM-a score ten opzichte van baseline naast een aantal secundaire parameters: HAM-a psychische en somatische factoren; ziekenhuis angst en depressie Schaal (HADS); patiënt en clinicus Global Impression-Improvement schaal; Sheehan Disability Schaal. Voor continue werkzaamheidsvariabelen werd een analyse van covariantie gebruikt om de verandering ten opzichte van baseline te beoordelen. Daarnaast werd een analyse van herhaalde metingen met gemengde effecten uitgevoerd om de verandering in de tijd te beoordelen. Statistisch significant grotere verschillen werden waargenomen voor de vermindering van angst symptomen bij patiënten behandeld met beide doses duloxetine dan voor placebo (p < 0,001). De verschillen in gemiddelde HAM-a scores ten opzichte van de uitgangswaarde waren >4 punten groter bij duloxetine dan bij met placebo behandelde patiënten. In deze studie kon de effectgrootte niet worden berekend aangezien de variantie in de HAM-a veranderingsscores niet werd gerapporteerd. Gebaseerd op een afname van 50% in HAM-a score ten opzichte van de uitgangswaarde, waren de responspercentages 58% voor duloxetine 60 mg, 56% voor duloxetine 120 mg en 31% voor placebo (p < 0,001). Remissie werd gedefinieerd als het bereiken van een HAM-a-score ≤7 op het eindpunt. Op basis van dit criterium bereikten 31% van de 60 mg duloxetine, 38% 120 mg duloxetine en 19% van de met placebo behandelde patiënten remissie. Er bleek geen klinisch voordeel te zijn voor de hogere dosis duloxetine, in termen van remissie, ten opzichte van de lagere dosis. Statistisch waren er geen verschillen tussen de twee duloxetine doses voor een van de gebruikte werkzaamheidsmaten. In alle secundaire werkzaamheidsvariabelen was duloxetine 60 en 120 mg statistisch superieur aan placebo. Grotere verbeteringen in het functioneren werden waargenomen in beide duloxetine groepen vergeleken met placebo (p < 0,001) gebaseerd op de verandering ten opzichte van baseline in de Sheehan Disability Scales. De gegevens suggereren dat duloxetine de symptomen van GAD afzwakte.Een vergelijkbaar dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met duloxetine werd uitgevoerd bij patiënten met een DSM-IV diagnose van GAD over een periode van 10 weken (Rynn et al 2007). Patiënten werden gerekruteerd uit 27 poliklinische behandelcentra in de VS. Om in aanmerking te komen voor de studie moesten patiënten, naast het voldoen aan de DSM-criteria, ook voldoen aan bepaalde criteria voor Ernst: Clinical Global Impression-Severity Scale (CGI-S) ≥4; Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) anxiety subschaal ≥10; CAS ≥9; en CAS totaal >Raskin Depression Scale. Na een screening-en Wash-outfase van maximaal 30 dagen gingen de patiënten in een enkelblinde, placebo-fase van 1 week. Er volgde een acute behandelingsfase van 10 weken samen met een stopzettingsfase van 2 weken. De primaire graadmeter voor de werkzaamheid was de HAM-a Totale score toegediend bij elk bezoek (week 1, 2, 4, 7 en 10). Secundaire resultaten waren gericht op verbeteringen in de algehele ernst van de symptomen en het globale functioneren. Er werd een flexibel doseringsschema aangenomen, zodat een maximum van 120 mg duloxetine per dag kon worden bereikt. De primaire werkzaamheidsvariabele was de gemiddelde verandering van baseline tot eindpunt in de totale Hama-a-score. Statistische verschillen werden beoordeeld aan de hand van een co-variantieanalyse, terwijl verandering in de tijd werd beoordeeld aan de hand van een methode voor herhaalde metingen met gemengde effecten. In totaal werden 168 patiënten behandeld met duloxetine en 159 patiënten behandeld met placebo opgenomen in de statistische analyses. Een statistisch significant verschil tussen duloxetine en placebo was duidelijk vanaf week 2 van de behandeling (p < 0,001). Statistisch significante verschillen waren duidelijk op het eindpunt voor de verandering in de totale HAM-a scores waargenomen bij duloxetine (8,12) en placebo (5,89) behandelde patiënten (p < 0,05). Vergelijkbare of Grotere verschillen werden waargenomen voor de ham-a factoren en items. Het was niet mogelijk om een effectgrootte voor deze studie te berekenen aangezien de variantie in de veranderingsscores niet werd gerapporteerd. Gebaseerd op de gemiddelde veranderingen in de HAM-a score vergeleken met die in de vorige studie, leek het effect van duloxetine niet zo sterk te zijn. De respons, gedefinieerd als een ≥ 50% reductie in HAM-a score ten opzichte van de uitgangswaarde, was 40% voor duloxetine en 32% voor placebo (p < 0,05). Voor remissie, een HAM-a score op eindpunt ≤7, was er echter geen statistisch significant verschil tussen duloxetine (28%) en placebo (23%). De gemiddelde uiteindelijke dosis duloxetine op het eindpunt was 101,9 mg / dag, waarbij de meerderheid van de patiënten (58%) 120 mg/dag bereikte. Ondanks de mogelijkheid in deze studie om de dosis-respons effecten van duloxetine te onderzoeken, werd deze analyse niet uitgevoerd. De studie suggereert dat duloxetine een bescheiden werkzaamheid kan hebben bij de korte termijn behandeling van GAD.

Duloxetine 60 tot 120 mg / dag werd gedurende 10 weken vergeleken met venlafaxine XR (75-225 mg/dag) en placebo bij volwassen patiënten die voldeden aan de DSM-IV criteria voor de aandoening (Hartford et al 2007). Bijna 500 patiënten werden na willekeurige selectie toegewezen aan duloxetine (n = 160), venlafaxine XR (n = 164) of placebo (n = 161) en de werkzaamheid werd beoordeeld aan de hand van de verandering in de HAM-A Rating score vanaf baseline tot eindpunt. Voor de evaluatie van de statistische significantie van de verandering werd een analyse van covariantie gebruikt. Een grotere verbetering werd waargenomen in zowel de duloxetine (p < 0,01) als de venlafaxine (p < 0,001) groepen dan bij de met placebo behandelde patiënten. Er waren geen statistisch significante verschillen tussen de duloxetine-en venlafaxinegroepen. Cohen ‘ s d werd gebruikt om een effect voor deze studie te berekenen op basis van de gerapporteerde gemiddelde (en standaardafwijking) verandering ten opzichte van baseline in de HAM-a scores voor patiënten in de drie behandelingsarmen. Voor duloxetine 60 tot 120 mg / dag in vergelijking met placebo was de D van Cohen 0,30 (95% betrouwbaarheidsinterval 0,08 tot 0,52) en voor venlafaxine 72 tot 225 mg/dag in vergelijking met placebo werd de d van Cohen berekend op 0,37 (95% BI 0,15–0,59). Deze effectgroottes zijn vergelijkbaar met die welke zijn gerapporteerd in een recente meta-analyse voor antidepressieve behandeling van GAD (Hidalgo et al 2007). Voor de vergelijking van duloxetine en venlafaxine was Cohen ‘ s d 0,07 (95% BI -0,15 tot 0,29), wat wijst op geen verschil in werkzaamheid tussen de twee geneesmiddelen. Het stopzetten van de behandeling voor bijwerkingen was groter in duloxetine (14.2%) en venlafaxine (11,0%) groepen dan voor de placebogroep (1,9%). Aan de andere kant was het totale percentage stopzettingen om welke reden dan ook niet verschillend voor de drie groepen. Na afbouw van de medicatie gedurende een periode van 2 weken aan het einde van het onderzoek waren er significant meer bijwerkingen voor met venlafaxine behandelde patiënten (26,9%) dan voor duloxetine (19,4%) of placebo (15,8%). Duloxetine was equivalent aan venlafaxine voor de symptomatische verlichting van GAD en beide gaven een grotere verlichting dan placebo.

een verdere vergelijkende studie van duloxetine en venlafaxine werd uitgevoerd op 33 niet-Amerikaanse locaties (Nicolini et al 2008). De diagnostische criteria waren in wezen dezelfde als die welke in de vorige onderzoeken werden gebruikt, waarbij de HAM-a-schaal als primaire graadmeter voor de werkzaamheid werd gebruikt. Secundaire werkzaamheidsmaten werden beoordeeld aan de hand van de scores voor psychische en somatische angstfactoren van de HAM-a -, Sheehan Disability Scale, HADS, CGI-I en de Patient Global Impression Improvement (BGA-I) – schaal. De patiënten voltooiden een screeningsfase van 3 tot 30 dagen en werden na willekeurige selectie ingedeeld bij duloxetine 20 mg eenmaal daags, duloxetine 60 tot 120 mg eenmaal daags, venlafaxine 75 tot 225 mg eenmaal daags of placebo. Voor de hogere duloxetine dosisgroep en voor venlafaxine werd de dosis getitreerd volgens respons gedurende de behandelingsperiode van 10 weken. Statistische analyses werden uitgevoerd met betrekking tot de intent-to-treat populatie. De primaire werkzaamheidsanalyse was de verandering ten opzichte van baseline in de HAM-a Totale score, die werd vergeleken tussen de behandelingsgroepen aan de hand van een analyse van covariantie (ANCOVA) model met behandeling en onderzoeker als vaste effecten en baseline score als covariante. Er werd ook een analyse van herhaalde metingen uitgevoerd met een gemengd model. Op basis van de locf en mixed models analyses lieten alle drie de actieve behandelingsgroepen een statistisch significant verschil zien ten opzichte van placebo in het verlagen van de HAM – a Totale score (duloxetine 20 mg versus placebo p < 0,01; duloxetine 60-120 mg en venlafaxine versus placebo p < 0,001). Vergelijkbare resultaten werden ook verkregen voor psychische en somatische angstfactoren. Voor effectgrootteberekeningen werd Cohen ‘ s d gebruikt. Ter vergelijking van duloxetine 20 mg en placebo was d 0,34 (95% BI 0,08-0,61) en voor duloxetine 60 tot 120 mg en placebo was d 0,42 (95% BI 0,20–0,62). Beide effectgrootten waren vergelijkbaar met de grootte die kon worden berekend voor de vergelijking van venlafaxine en placebo (d = 0,44; 95% BI 0,22–0,66). Er waren geen verschillen tussen venlafaxine en duloxetine 20 mg/dag (d = 0,09; 95% BI -0.18 tot 0,36) of duloxetine 60 tot 120 mg / dag (d = 0,02; 95% BI -0,20 tot 0,25) gebaseerd op de berekening van Cohen d. evenzo waren duloxetine 20 mg en duloxetine 60 tot 120 mg niet verschillend (d = 0,07; 95% BI -0,20 tot 0,34). Ook hier levert het onderzoek bewijs voor de werkzaamheid van duloxetine bij de behandeling van GAD die minstens even werkzaam is als venlafaxine.

Duloxetine werd vergeleken met venlafaxine bij volwassen patiënten met GAD met behulp van non-inferioriteitscriteria (Allgulander et al 2008). In dit rapport Gegevens van twee eerdere onderzoeken (zie Hartford et al 2007; Nicolini et al 2008) werden gecombineerd en zes non-inferioriteitscriteria werden vastgesteld door een onafhankelijk (van de farmaceutische fabrikant) panel van deskundigen. De aanbevelingen van het consensuspanel inzake non-inferioriteit worden vermeld in Tabel 2. Aan de eerste vier criteria moest worden voldaan voordat de laatste twee in overweging werden genomen. De statistische analyse gebruikte de HAM – a score als primaire uitkomstmaat, terwijl de non-inferioriteitsanalyses een ondergrens van een eenzijdige 97 gebruikten.5% betrouwbaarheidsinterval voor het verschil tussen de testinterventie en de referentieinterventie zoals aanbevolen door het Internationaal Comité voor Harmonisatie (ich 1998). De primaire analyse werd uitgevoerd op de per-protocol patiënten die werden behandeld met duloxetine (n = 239) of venlafaxine XR (n = 262). De per-protocol steekproef werd gedefinieerd als patiënten die ten minste 4 weken behandeling hadden voltooid, een HAM-A-beoordeling op baseline en post-baseline hadden na ten minste 4 weken behandeling, en geen protocolovertredingen hadden die mogelijk van invloed waren op de analyse of conclusies. Duloxetine 60 tot 120 mg / dag voldeed aan alle statistische en klinische criteria voor non-inferioriteit met een gemiddeld verschil in HAM-a Totale score verbeteringen tussen duloxetine en placebo van -3,8, vergeleken met het verschil tussen venlafaxine XR en placebo van -3,6 punten. Aftrekken van de twee geneesmiddel-placebo gemiddelde verschillen leverde een puntschatting op van 0,20 HAM-a Totale score punten in het voordeel van duloxetine. De ondergrens van het betrouwbaarheidsinterval voor deze puntschatting was -1,28 in de per-protocol steekproef die binnen de vooraf gespecificeerde -1,5 marge lag. Aldus werd voldaan aan het criterium van non-inferioriteit. De responsratio ‘ s voor duloxetine, venlafaxine XR en placebo waren respectievelijk 56%, 58% en 40%.

een verdere gepoolde analyse van gegevens uit de vier klinische studies werd uitgevoerd om de werkzaamheid en verdraagbaarheid van duloxetine bij oudere patiënten te onderzoeken (Davidson et al 2008). Uit de database waren 73 patiënten (45 willekeurig toegewezen aan duloxetine en 28 aan placebo) ouder dan 65 jaar. Dit was een relatief klein deel (4,9%) van de totale behandelde populatie. Vergeleken met placebo behandelde patiënten, vertoonden met duloxetine behandelde patiënten statistisch significant grotere verbeteringen voor de HAM-a Totale score (p < 0,05) en psychisch (p < 0.05) maar niet somatische angstfactoren. Op basis van de gerapporteerde veranderingsscores van baseline tot eindpunt van de totale HAM-a–scores werd Cohen ‘ s d berekend als 0,56 (95% BI 0,04-1,02), wat binnen de range ligt van die gerapporteerd voor andere anxiolytische middelen (Hidalgo et al 2007). In deze patiëntenpopulatie waren er hoge stopzettingspercentages voor bijwerkingen (22,2% voor duloxetine versus 0% voor placebo). Evaluaties in populaties van oudere patiënten zijn van verder belang, vooral gezien het feit dat Gad naar verluidt de meest voorkomende angststoornis is bij volwassenen van 55 jaar of ouder (Carter et al 2001).

twee gepoolde analyses van de placebo-armen van de gecontroleerde studies werden uitgevoerd om de werkzaamheid van duloxetine en het effect op functionele uitkomsten te onderzoeken. Patiënten die waren ingedeeld in de venlafaxine-arm van het Hartford et al (2007) – onderzoek werden niet opgenomen in de gepoolde analyse. De gepoolde analyse leverde een database op van 668 patiënten behandeld met duloxetine 60 tot 120 mg/dag en 495 patiënten behandeld met placebo gedurende maximaal 10 weken. Wat de werkzaamheid betreft, verbeterden de met duloxetine behandelde patiënten statistisch significant meer van baseline tot eindpunt dan de met placebo behandelde patiënten (11,1 punten versus 8,0 punten op de Hama-a schaal; p < 0,001; ANCOVA) (Allgulander et al 2007). De auteurs stellen voor dat dergelijke verbeteringen klinisch belangrijk zijn en een afname van de ernst van angst bij baseline met ongeveer de helft vertegenwoordigen. Remissie van symptomen werd bereikt door ongeveer een derde van de patiënten die behandeld werden met duloxetine. Zowel psychische als somatische angst sub-schalen van de HAM – a schaal werden verbeterd. Aan de hand van de gegevens die in deze gepoolde analyse werden gerapporteerd, was het mogelijk een effectgrootte te berekenen voor de HAM-a-scores op baseline en voor de HAM-A-scores op het eindpunt van de behandeling. Bij aanvang was de effectgrootte 0,01 (Cohen ‘ s d = 0,02). De groepen waren goed afgestemd en niet significant verschillend. Op het eindpunt was de effectgrootte 0,18 (Cohen ‘ s d = 0,37). Het effect van duloxetine in Gad kan als relatief bescheiden worden beschouwd gebaseerd op de gepoolde analyse, in het bijzonder in vergelijking met de effectgroottes berekend in recente meta-analyses voor antidepressiva gebruikt bij de behandeling van GAD (Mitte et al 2005; Hidalgo et al 2007).

samen met de verbeteringen in angst symptomatologie werden zelfrapportages van psycho-sociaal functioneren ook significant verbeterd in een gepoolde analyse (Endicott et al 2007). In elk van de drie studies werd de Sheehan Disability Scale (SDS), inclusief de subschalen globaal functioneren, werk/schoolleven, sociaal leven en verantwoordelijkheid thuis, gemeten en liet een daling zien tot lichte ernst bij de met duloxetine behandelde patiënten vergeleken met matige ernst bij de met placebo behandelde patiënten. Voor duloxetine behandelde patiënten bereikte 47% een SDS globale score ≤5 (indicatief voor een normatief bereik) vergeleken met 28% van de met placebo behandelde patiënten. Duloxetine behandelde patiënten rapporteerden een grotere verbetering in hun kwaliteit van leven, gemeten met de Quality of Life Enjoyment and Satisfaction Questionnaire Short Form (Q-LES-Q-SF), dan de met placebo behandelde patiënten (P < 0,01; ANOVA). De gegevens suggereren dat niet alleen symptomatische verbeteringen worden bereikt door patiënten die behandeld worden met duloxetine, maar dat deze verbeteringen invloed hebben op sociaal functioneren en levensvreugde.