Variabele fenotypische presentatie van ijzerstapeling in h63d homozygotes: zijn genetische modifiers de oorzaak? / Gut

discussie

klinische variëteit van IO geassocieerd met H63D HOMOZYGOSITEIT

de allelische frequentie van de h63d-mutatie is wereldwijd zeer variabel.23 In de algemene bevolking in ons gebied is het 17%, en de frequentie van h63d homozygoten bereikt 3%.1718 deze hoge prevalentie kan worden verklaard door onze geografische positie in Zuid-Frankrijk. De populatie in dit gebied is heterogeen, bestaande uit mensen afkomstig uit verschillende mediterrane landen, waaronder Spanje, waar de h63d-mutatie de hoogste frequentie ter wereld heeft.De frequentie van het h63d homozygote genotype was echter significant hoger (p<0,0001) bij patiënten die verwezen werden voor een persoonlijke of familiegeschiedenis van IO dan in de algemene populatie van het gebied. Een verklaring zou kunnen zijn dat als h63d homozygositeit leidt tot verschillende graden van IO als gevolg van een variabele penetrantie van dit genotype, een hoger aantal h63d homozygoten in de algemene bevolking zou toestaan dat meer ijzer geladen h63d homozygoten worden gevonden dan in studies op Noord-Europese populaties. Inderdaad, in eerder beschreven populaties uit de VS, Canada en Australia26-29 was de h63d mutatie minder frequent, resulterend in minder ijzer geladen h63d homozygoten worden gediagnosticeerd. Hier onderzochten we een groep van 56 h63d homozygoten. Hun klinische presentatie varieerde aanzienlijk; slechts zes werden gerekruteerd door familie screening die geen IO tentoonstelden.

verworven IO wordt gevonden bij minder dan een derde van de H63D-homozygoten

alle proefpersonen die in deze studie werden onderzocht, werden zorgvuldig gescreend op secundaire oorzaken van IO. Overmatig alcoholgebruik en virale hepatitis werden gevonden in 13 gevallen (26%). Drie hiervan hadden klinische manifestaties van PCT (twee met overmatig alcoholgebruik en één met hepatitis C-virus). De verslechterende rol van IO in PCT is goed gekend in zowel sporadische als familievormen, en een hoge prevalentie van HFE genmutaties is aangetoond in PCT.3031 de prevalentie van de c282y mutatie in PCT lijkt hoger te zijn bij personen van Noord-Europese afkomst dan bij personen uit zuidelijke landen.Dit kan het gevolg zijn van de respectievelijke verdeling van HFE mutaties in beide populaties. Thushfe genotypes die ijzeraccumulatie bevorderen lijken bij te dragen aan de ontwikkeling van PCT met een gradiënt die C282Y in het noorden van Europa en H63D in het zuiden lokaliseert.33 drie extra patiënten voldeden aan de criteria voor DIOS.DIOS is beschreven als een ziekte die verschilt van HH. Nochtans, is de prevalentie van HFE genmutaties in dit syndroom hoog (60%),34 en sommige auteurs suggereerden dat DIOS een klinische vorm van HH zou kunnen zijn.35 onlangs hebben andere groepen gepleit voor een unieke oorsprong van DIOS en HFE gerelateerde HH.3637

bijna 70% van de H63D-homozygoten HAD geen aantoonbare oorzaak van IO

bij deze 34 patiënten kan IO ernstig of licht zijn. Ernstige IO werd waargenomen bij bijna 25% van de 50 proefpersonen met ijzerstapeling; 12 patiënten vertoonden een fenotypische diagnose van HH. In ons centrum hebben we eerder aangetoond dat ernstige IO voornamelijk te wijten is aan homozygositeit voor de c282y mutatie (81,8%).In deze voorlopige reeks van 99 patiënten waren samengestelde heterozygoten goed voor 7,1% van de HH-gevallen, terwijl h63d-homozygoten 4% van het totaal vertegenwoordigden. Het niet-HFE-gebonden HH-fenotype was slechts aanwezig in 3% van deze serie. De fenotypische expressie van HH in de 12 h63d-homozygoten was niet verschillend van c282y-homozygoten, behalve voor de geslachtsverhouding. De geslachtsverhouding (man / vrouw) was 5 in h63d homozygoten die HH manifesteerden, terwijl het slechts 1 was.5 in onze steekproef van c282y homozygotes (gegevens niet weergegeven). Een hoge prevalentie van mannen onder proefpersonen met zogenaamde “milde HFE genotypes” (H63D, S65C) met klinische manifestaties is eerder waargenomen.Andere parameters zoals de leeftijd waarop de ziekte voorkomt, klinische, biologische en histologische manifestaties, evenals verwijderd ijzer waren niet verschillend bij h63d-homozygoten met HH en die gewoonlijk bij HH-patiënten worden gemeld. Het is opmerkelijk dat twee van de 12 (16,6%) homozygote h63d HH-patiënten hepatocarcinoom hadden. Een dergelijke hoge prevalentie van hepatocarcinoom wordt niet waargenomen bij klassieke hemochromatose38 en een normale prevalentie van de c282y-mutatie is gemeld bij patiënten met hepatocarcinoom.In dit laatste werk werd de h63d mutatie niet onderzocht. Vanwege het kleine aantal getroffen proefpersonen in onze reeks, zijn verdere studies nodig om de relatie tussen h63d en hepatocarcinoom te evalueren.

ijzerstapeling van mildere ernst (minimaal of bescheiden volgens de definitie van de consensusconferentie van het EASL2) was aanwezig bij de overige 22 personen. Vergeleken met de groep h63d-patiënten met HH was de gemiddelde leeftijd niet verschillend (54,1 v 53,4 jaar), terwijl de geslachtsverhouding lager was (1,6 V 5 bij h63d-homozygoten met HH). Het hogere aantal vrouwen in deze groep kan de zwakkere expressie van het h63d genotype verklaren, als gevolg van menstruatie ijzerverlies en zwangerschap.

h63d homozygositeit kan dus geassocieerd worden met een verscheidenheid aan fenotypen, waaronder ernstige of lichte IO, of geen IO. Als we aannemen dat h63d homozygositeit een schadelijke rol speelt en leidt tot problemen bij het reguleren van ijzerhomeostase, moeten we rekening houden met het feit dat genetische of omgevingsfactoren het fenotype kunnen wijzigen. Een ontbrekende factor of een extra regelgevend element kan de uitdrukking van IO moduleren, verminderen of verergeren.

genetische modificatoren op de genen HFE, TfR en TFR2 lijken het fenotype van H63D-homozygoten

niet te beïnvloeden om de variabele fenotypen waargenomen in h63d-homozygoten te verklaren, hebben we potentiële genetische factoren getest die de expressie van het genotype konden wijzigen. Intragenic polymorfismen in het gen verantwoordelijk voor hun synthese zijn getoond om uitdrukking van bepaalde proteã nen te moduleren. Dit is bijvoorbeeld het geval voor het coagulatie-allel FVII 353Gln, dat het circulatieniveau van fvii met 25-40% verlaagt.Op dezelfde manier is aangetoond dat een polymorfe TA-herhaling in het 5′ – gebied van het UGT1A1-gen het Gilbert-syndroom induceert door de productie van het bilirubine UDP-glucuronosyltranferase 1-eiwit tijdens het vasten te verlagen.41

in ons panel was de zoektocht naar intra-of juxtagenicHFE polymorfismen echter niet succesvol, en de h63d mutatie werd gekoppeld aan een uniek intragenisch haplotype. Deze bevinding is in overeenstemming met andere rapporten,20 zelfs als de h63d mutatie is gevonden om te worden geassocieerd met een ander haplotype.Bovendien konden in eerdere studies geen additionele mutatie gevonden worden in verband met H63D op het HFE-gen bij homozygote proefpersonen met een HH-fenotype.12043 dit was ook het geval voor de 12 HH h63d homozygotes in onze studie. Dus genetische factoren verbonden aan het HFE gen lijken niet de determinanten te zijn van fenotypische expressie van HH in h63d homozygoten. Echter, omdat we de volledige genomische sequentie van HFE niet hebben gescreend, kunnen we niet uitsluiten dat een modifier, gelegen op diepe intronische sequenties of in de 5′ of 3′ verre gebieden, betrokken zou kunnen zijn.

het transferrinereceptor (TFR) – gen is een van de belangrijkste kandidaatgenen die kunnen deelnemen aan de modifyingHFE-activiteit. Er is aangetoond dat het HFE-eiwit de binding van de transferrinereceptor met transferrine (Tf) in vitro reguleert.Bij normale proefpersonen is aangetoond dat het HFE-eiwit totfr bindt op het celmembraan en zijn affiniteit voor Tf verlaagt.Zowel de hfemutantproteã nen, C282Y als H63D, vertonen een verminderd remmend effect op TFR die aan Tf binden. Meer recente gegevens hebben het remmende effect van HFE onTfR bevestigd maar lijken erop te wijzen dat het met de intracellular biosyntheseweg van beide proteã nen zou kunnen worden gerelateerd.44 bovendien bevindt de h63d-mutatie zich op het HFE α1-domein en het is opmerkelijk dat de TFR-bindingsplaats onHFE zich bevindt op het C-terminale α1-domein van HFE en aangrenzende lus.Er zijn 45 TFR-mutaties onderzocht bij patiënten met HH in afwezigheid van de c282y-mutatie, hetzij in homozygote, hetzij in samengestelde heterozygote toestand.46deze studie vond geen schadelijke sequentieveranderingen op het fr-gen, maar identificeerde een klein aantal eerder beschreven TFR-polymorfismen.Tegelijkertijd is een verband tussen specifieke TFR-polymorfismen, de c282y-mutatie en carcinogenese gemeld.2122 de auteurs suggereerden dat dit een verbeterde Io-proces zou kunnen weerspiegelen met betrekking tot HFE mutanten. Nieuw beschreven diermodellen versterken de hypothese van een rol voor TFR om niet-HFE gerelateerde HH fenotypen te verklaren.In deze studie konden we geen correlatie vinden tussen de klinische ernst van IO in h63d-homozygoten en een specifiek TFR-allel, zelfs niet bij patiënten met levercarcinoom. We hebben echter niet de wholeTfR-gensequentie getest die betrokken is bij de relatie met HFE.Meer recent,is een verandering (Y250X) op een homologe proteã ne totfr, TFR2, voorgesteld om bij strenge IO in mensen betrokken te zijn.15 verder was een van de patiënten met deze mutatie ook een h63d-homozygote. Deze vereniging zou kunnen suggereren dat de y250x-mutatie op het tfr2-gen verantwoordelijk is voor IO in h63d-homozygoten. In feite had geen van de 56 h63d homozygoten van ons monster de y250x mutatie. Onze resultaten ondersteunen dus niet het feit dat deze mutatie het gemeenschappelijke mechanisme zou kunnen zijn dat ten grondslag ligt aan IO in h63d-homozygoten in ons gebied. Het lijkt zeer waarschijnlijk dat de y250x mutatie, die gevonden is in twee niet verwante Siciliaanse families, een private mutatie kan zijn in deze eilandpopulatie. Zijn associatie met h63d homozygositeit, die meer wijdverspreid is, was zeker toevallig.

niet-genetische factoren konden de fenotypische expressie van H63D-homozygoten wijzigen

de genetische modificatoren die in deze studie werden onderzocht, bleken niet betrokken te zijn bij de variabele fenotypische expressie van h63d-homozygoten. In tegenstelling, kunnen sommige niet-genetische factoren zoals leeftijd en geslacht worden betrokken. Ten eerste was de gemiddelde leeftijd in de groep h63d-homozygoten die geen teken van IO uitdrukten lager dan in de groep individuen met IO (42,5 v 54,7 jaar). Ten tweede was er een hoge prevalentie van mannen in de ijzerbelaste groepen, vooral onder degenen met de ernstige fenotypen. Deze leeftijd en geslacht invloeden moeten worden bevestigd in extra h63d homozygotes.