Cefpodoksym
pomimo potencjalnego ryzyka biegunki wywołanej antybiotykami, wiele antybiotyków wykazało obiecujące zmniejszenie częstości i ciężkości CID.4 cefalosporyna trzeciej generacji, cefpodoksym, ma tę zaletę, że eliminuje Escherichia coli, znanego producenta beta-glukuronidazy, nie eliminując beztlenowców, które są ważne dla kolonizacji jelit. W prospektywnym badaniu fazy 1 u dzieci, przeprowadzonym przez McGregora i współpracowników, zbadano, czy cefalosporyna podawana doustnie pozwala na zwiększenie dawki irynotekanu.W tym badaniu 17 pacjentów było leczonych zwiększającym się stężeniem irynotekanu rozpoczynającym się od dawki 20 mg/m2 pc., ustalonej wcześniej maksymalnej tolerowanej dawki, przez 1 do 5 dni i 8 do 12 dni 21-dniowego cyklu. Cefpodoksym (10 mg/kg mc. na dobę, podzielony dwa razy na dobę) podawano pacjentom rozpoczynającym 2 dni przed chemioterapią i kontynuowano go tak długo, jak pacjent brał udział w badaniu.
badanie to wykazało, że po dodaniu cefpodoksymu maksymalną tolerowaną dawkę irinote-can można zwiększyć do 30 mg/m2 pc.na dawkę; jednakże biegunka i związane z biegunką odwodnienie pozostawały główną toksycznością ograniczającą dawkę, gdy dawki przekraczały 30 mg/m2 pc. Chociaż długotrwałe podawanie antybiotyków może zwiększać częstość występowania zakażeń, w tym badaniu nie wykazano żadnego z nich.Na podstawie tych wyników, dalsze badania z zastosowaniem cefpodoksymu u dzieci i dorosłych są uzasadnione i są w toku.
Lewofloksacyna i cholestyramina
Flieger i współpracownicy wysunęli hipotezę, że połączenie cholestyraminy, chelatu kwasów żółciowych zmniejszającego krążenie jelitowo-wątrobowe, oraz lewofloksacyny hamującej wytwarzanie beta-glukuronidazy byłoby korzystne u pacjentów z CID.43 pacjentów z gruczolakorakiem jelita grubego, 51 było leczonych lewofloksacyną w dawce 500 mg na dobę i cholestyraminą w dawce 4 g 3 razy na dobę, począwszy od dnia poprzedzającego podanie irynotekanu, a następnie przez 3 dni. W razie potrzeby zaproponowano leczenie biegunki o ostrym początku i biegunki o opóźnionym początku standardowymi dawkami odpowiednio atropiny i loperamidu. Spośród wszystkich pacjentów w tym badaniu, 78% zgłosiło brak biegunki. Tylko 22% pacjentów rozwinęło biegunkę stopnia 1 do 2, 2% rozwinęło biegunkę stopnia 3, a żaden pacjent nie rozwinął biegunki stopnia 4.To prospektywne badanie wykazało, że supresja mikroflory jelitowej w połączeniu ze zmniejszeniem recyrkulacji jelitowo-wątrobowej aktywnej chemioterapii zapewnia tłumienie biegunki znacznie poniżej normalnej częstości występowania 40%.Ponadto krótki czas trwania antybiotykoterapii wspomaga szybki czas regeneracji mikroflory jelitowej, zmniejszając w ten sposób potencjalne działania niepożądane.
Kampo Medicine (Hangeshashin-To)
Hangeshashin-to (TJ-14) To Chiński produkt ziołowy stosowany w leczeniu ostrego zapalenia żołądka i jelit, zawierający baikalinę, inhibitor beta-glukuronidazy.44,45 opierając się na tej samej mechanistycznej teorii proponowanej do stosowania doustnych antybiotyków, TJ-14 może zmniejszać aktywne stężenia SN-38 w jelicie.Przeprowadzono randomizowane, jednoośrodkowe badanie przeprowadzone przez Moriego i współpracowników w celu zbadania, czy podawanie TJ-14 zapobiegłoby i kontrolowało CID.W badaniu wzięło udział 41 pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuc leczonych irynotekanem i cisplatyną.Pacjenci z grupy leczonej otrzymywali TJ-14 w dawce 7,5 g 3 razy na dobę, rozpoczynając wcześniej niż 3 dni przed chemioterapią.Leczenie TJ-14 kontynuowano przez co najmniej 21 dni po rozpoczęciu leczenia irynotekanem w skojarzeniu z cisplatyną.Loperamid podawano pacjentom z ciężką biegunką (Stopień ≥2). Wszyscy oprócz 2 pacjentów (95%) w grupie TJ-14 doświadczyli pewnego stopnia biegunki; jednak w ramieniu leczenia wykazano poprawę ogólnego stopnia biegunki (P = .044) i znacznie mniejszą częstość występowania biegunki stopnia 3 i 4 (P = .018).Częstość i czas trwania biegunki między grupami nie wykazywały różnic. Główne działanie niepożądane TJ-14, zaparcia, wystąpiło u 11% pacjentów.
Palifermina
Palifermina, rekombinowana postać ludzkiego czynnika wzrostu keratynocytów (KGF), została zatwierdzona w celu zmniejszenia częstości występowania i czasu trwania ciężkiego zapalenia błony śluzowej jamy ustnej u pacjentów z nowotworami hematologicznymi, którzy otrzymują leczenie mielotoksyczne wymagające wsparcia hematopoetycznych komórek macierzystych.Wiązanie KGF z receptorem powoduje proliferację i różnicowanie komórek nabłonkowych w wielu tkankach, w tym w błonie śluzowej jamy ustnej, przełyku, żołądku i jelicie cienkim.Gibson i współpracownicy badali skuteczność paliferminy jako leku przeciwbiegunkowego u szczurów leczonych chemioterapią irynotekanem.Jedną dużą dawkę (10 mg/kg mc.) paliferminy porównywano z kilkoma małymi dawkami (3 mg/kg mc. na dobę przez 3 dni) lub z placebo przed podaniem chemioterapii. U zwierząt otrzymujących profilaktykę paliferminą występowała mniej ciężka biegunka (dawka pojedyncza, 5%; dawka wielokrotna, 11%; i placebo, 28%; P <.05) oprócz utrzymania masy ciała.
w badaniu przeprowadzonym przez Rosena i współpracowników, 64 pacjentów z przerzutowym CRC leczonych fluorouracylem i leukoworyną otrzymywało paliferminę (40 µg/kg mc.) przez 3 kolejne dni przed 2 cyklami chemioterapii.Chociaż częstość występowania ciężkiego zapalenia błony śluzowej u pacjentów leczonych paliferminą była o połowę mniejsza niż w grupie kontrolnej otrzymującej placebo (P = .016)i zmniejszenie konieczności zmniejszenia dawki chemioterapii, częstość występowania biegunki nie różniła się w poszczególnych grupach.CTC stopnia 2. lub wyższego obserwowano u 20% pacjentów otrzymujących placebo i U 18% pacjentów otrzymujących paliferminę podczas cyklu 1. 21 najczęstsze działania niepożądane związane ze stosowaniem paliferminy obejmują toksyczność skórną (tj. wysypkę, rumień) i toksyczność po podaniu doustnym (tj. odwracalne pogrubienie języka i odbarwienie języka oraz zmiany smaku).
Inne metody leczenia biegunki wywołanej chemioterapią
chociaż nie zostały uwzględnione w tym przeglądzie ze względu na ograniczone dane dotyczące ludzi i nasilenie profilów działań niepożądanych, rozważono talidomid, cyklosporynę i racekadotryl i zostały one zastosowane w ograniczonych badaniach jako opcje leczenia CID.
wnioski
chociaż istnieją wytyczne dotyczące leczenia CID, potrzeby pacjentów często przekraczają te zalecenia. Większość badań klinicznych omówionych w tym artykule była ograniczona ze względu na niewielką liczebność populacji i krótkotrwałą obserwację. Należy przeprowadzić dalsze badania z obiecującymi terapiami w celu walidacji przed zaleceniem włączenia wytycznych. Ponadto, wraz z pojawieniem się nowych alternatyw terapeutycznych u pacjentów z ciężką CID, konieczna jest aktualizacja aktualnych wytycznych dotyczących leczenia. n
Oświadczenie o Ujawnieniu autora
Dr Koselke i dr Kraft nie zgłosili żadnych konfliktów interesów.
1. Maroun JA, Anthony LB, Blais N, et al. Zapobieganie i postępowanie w przypadku biegunki wywołanej chemioterapią u pacjentów z rakiem jelita grubego: oświadczenie kanadyjskiej grupy roboczej ds. biegunki wywołanej chemioterapią. Curr Oncol. 2007;14:13-20.
2. Benson AB 3rd, Ajani JA, Catalano RB, et al. Zalecane wytyczne w leczeniu biegunki wywołanej leczeniem raka. J Clin Oncol. 2004;22:2918-2926.
3. Arbuckle RB, Huber SL, Zacker C. konsekwencje biegunki występujące podczas chemioterapii raka jelita grubego: badanie retrospektywne. Onkolog. 2000;5:250-259.
4. Richardson G, Dobish R. chemioterapia wywołała biegunkę. J Oncol Pharm Pract. 2007;13:181-198.
5. Kornblau S, Benson AB, Catalano R, et al. Postępowanie w przypadku biegunki związanej z leczeniem nowotworów. Zagadnienia i strategie terapeutyczne. J Objaw Bólu Zarządzać. 2000;19:118-129.
7. Wadler S, Benson AB 3rd, Engelking C, et al. Zalecane wytyczne w leczeniu biegunki wywołanej chemioterapią. J Clin Oncol. 1998;16:3169-3178.
8. Saltz LB. Zrozumienie i zarządzanie biegunką wywołaną chemioterapią. J Support Oncol. 2003;1:35-46; dyskusja 38-41, 45-46.
9. Berman D, Parker SM, Siegel J, et al. Blokada cytotoksycznego antygenu limfocytów T-4 przez ipilimumab powoduje dysregulację odporności przewodu pokarmowego u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem. Rak Immun. 2010;10:11.
10. Weber J, Thompson ja, Hamid o, et al. Randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie fazy II porównujące tolerancję i skuteczność ipilimumabu podawanego z lub bez profilaktycznego budezonidu u pacjentów z nieoperacyjnym czerniakiem w stadium III lub IV. Clin Cancer Res. 2009;15: 5591-5598.
11. National Cancer Institute. Common Terminology Criteria for Adverse Events, v4.03. 14.06.2010 r.
12. Yumuk PF, Aydin SZ, Dane F, et al. Brak wczesnej biegunki z premedykacją atropiną podczas leczenia irynotekanem u pacjentów z przerzutami do jelita grubego. Int J Colorectal Dis. 2004;19:609-610
13. Lenfers BH, Loeffler TM, Droege CM, Hausamen TU. Znaczna aktywność budezonidu u pacjentów z irynotekanem (CPT-11) i 5-fluorouracylem wywołała biegunkę i niepowodzenie leczenia loperamidem. Ann Oncol. 1999;10:1251-1253.
14. Karthaus m, Ballo H, Abenhardt W, et al. Prospektywne, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo, wieloośrodkowe, randomizowane badanie fazy III z doustnie podawanym budezonidem w zapobieganiu biegunce wywołanej irynotekanem (CPT-11) u pacjentów z zaawansowanym rakiem jelita grubego. Onkologia. 2005;68:326-332.
15. Howard A, Hoffman J, Sheth A. kliniczne zastosowanie stężeń worykonazolu w leczeniu inwazyjnej aspergilozy. Ann Pharmacother. 2008;42:1859-1864.
16. Daniele B, Perrone F, Gallo C, et al. Doustna glutamina w zapobieganiu indukowanej fluorouracylem toksyczności jelitowej: randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo. Gut. 2001;48:28-33.
17. Rosenoff SH, Gabrail NY, Conklin R, et al. Wieloośrodkowe, randomizowane badanie długo działającego oktreotydu w celu optymalnego zapobiegania biegunce wywołanej chemioterapią: wyniki badania STOP. J Support Oncol. 2006;4:289-294.
18. Österlund P, Ruotsalainen T, Korpela R, et al. Suplementacja Lactobacillus w przypadku biegunki związanej z chemioterapią raka jelita grubego: badanie randomizowane. Br J Rak. 2007;97:1028-1034.
19. Sergio GC, Felix GM, Luis JV. Węgiel aktywowany, aby zapobiec biegunce wywołanej irynotekanem u dzieci. Rak Krwi U Dzieci. 2008;51:49-52.
20. Mori K, Kondo T, Kamiyama y i in. Zapobiegawcze działanie leku kampo (hangeshashin-to) przeciwko biegunce wywołanej irynotekanem w zaawansowanym niedrobnokomórkowym raku płuc. Rak Chemother Pharmacol. 2003;51:403-406.
21. Rosen LS, Abdi E, Davis ID, et al. Palifermina zmniejsza częstość występowania zapalenia błony śluzowej jamy ustnej u pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami leczonych chemioterapią opartą na fluorouracylu. J Clin Oncol. 2006;24:5194-5200.
23. Dom J, Leyman R, Schuermans V, Brugmans J. Loperamid (R 18 553) – nowy rodzaj leków przeciwbiegunkowych. Część 8: badanie kliniczne. Zastosowanie elastycznego schematu dawkowania w podwójnie ślepym porównaniu loperamidu z difenoksylanem u 614 pacjentów cierpiących na ostrą biegunkę. Arzneimittelforschung. 1974;24:1660-1665.
24. Rubenstein EB, Peterson DE, Schubert m, et al. Wytyczne praktyki klinicznej w zakresie zapobiegania i leczenia zapalenia błony śluzowej jamy ustnej i przewodu pokarmowego wywołanego terapią nowotworową. Rak. 2004;100 (9 suppl):2026-2046.
25. Prommer EE. Ustalone i potencjalne zastosowania terapeutyczne oktreotydu w opiece paliatywnej. Wsparcie Opieki Nad Rakiem. 2008;16:1117-1123.
26. Gebbia V, Carreca I, Testa A, et al. Oktreotyd podskórny a doustny loper-amid w leczeniu biegunki po chemioterapii. Leki Przeciwnowotworowe. 1993;4:443-445.
28. Kahler KC, Hauschild A. leczenie i zarządzanie efektami ubocznymi terapii przeciwciałami CTLA-4 w czerniaku przerzutowym. J Dtsch Dermatol Ges. 2011;9:277-286.
29. Hodi FS, O ’ Day SJ, McDermott DF, et al. Poprawa przeżycia po zastosowaniu ipilimumabu u pacjentów z przerzutowym czerniakiem. N Engl J Med. 2010;363:711-723.
30. Yervoy (ipilimumab) . Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb; 2011.
31. Li Y, Ping X, Yu B i in. Badanie kliniczne: profilaktyczna dożylna alanylo-glutamina zmniejsza nasilenie toksyczności żołądkowo-jelitowej wywołanej chemioterapią-randomizowane badanie krzyżowe. Aliment Pharmacol Ther. 2009;30:452-458.
32. Fakih MG, Rustum YM. Czy celekoksyb odgrywa rolę w leczeniu pacjentów z rakiem jelita grubego? Rak Jelita Grubego. 2009;8:11-14.
33. Maiello E, Giuliani F, Gebbia V, et al. FOLFIRI z celekoksybem lub bez celekoksybu w zaawansowanym raku jelita grubego: randomizowane badanie fazy II Gruppo Oncologico dell ’ Italia Meridionale (GOIM). Ann Oncol. 2006; 17 (suppl 7):vii55-vii59.
35. Miller AC, Elamin em. Zastosowanie probiotyków w leczeniu biegunki wywołanej chemioterapią: czy to mit? Jpen J Parenter Enteral Nutr. 2009;33:573-574.
36. Salminen MK, Tynkkynen S, Rautelin h, et al. Lactobacillus bacteremia podczas szybkiego wzrostu probiotycznego stosowania lactobacillus rhamnosus GG w Finlandii. Clin Infect Dis. 2002;35:1155-1160.
38. Schmittel a, Jahnke K, Thiel E, Keilholz U. neomycyna jako wtórna profilaktyka biegunki wywołanej irynotekanem. Ann Oncol. 2004;15:1296.
39. Kehrer DF, Sparreboom A, Verweij J, et al. Modulacja biegunki wywołanej irynotekanem przez leczenie skojarzone neomycyną u pacjentów z chorobą nowotworową. Clin Cancer Res. 2001; 7: 1136-1141.
40. Alimonti a, Satta F, Pavese I, et al. Zapobieganie biegunce wywołanej irynotekanem i 5-fluorouracylem/leukoworyną poprzez doustne podawanie neomycyny i bacytracyny w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego raka jelita grubego. Ann Oncol. 2003;14:805-806.
41. de Jong FA, Kehrer DF, Mathijssen RH, et al. Profilaktyka biegunki wywołanej irynotekanem z neomycyną i potencjalna rola w badaniu przesiewowym genotypu UGT1A1*28: podwójnie zaślepione, randomizowane, kontrolowane placebo badanie. Onkolog. 2006;11:944-954.
42. McGregor LM, Stewart CF, Crews KR, et al. Zwiększenie dawki irynotekanu podawanego dożylnie za pomocą doustnego cefpodoksymu: badanie fazy i u dzieci z opornymi na leczenie guzami litymi. Rak Krwi U Dzieci. 2012;58:372-379.
43. Flieger D, Klassert C, Hainke s, et al. Badanie kliniczne II fazy w celu zapobiegania opóźnionej biegunce cholestyraminą / lewofloksacyną w dwutygodniowym leczeniu irynotekanem u pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami. Onkologia. 2007;72:10-16.
46. Kepivance (wstrzyknięcie paliferminy) . Thousand Oaks, CA: Amgen; 2012.
47. Gibson RJ, Bowen JM, Keefe DM. Palifermina zmniejsza biegunkę i zwiększa przeżywalność po leczeniu irynotekanem u szczurów z rakiem nowotworowym. Int J Rak. 2005;116:464-470.