Cefpodoxime
az antibiotikum által kiváltott hasmenés potenciális kockázata ellenére számos antibiotikum ígéretet mutatott a CID előfordulásának és súlyosságának csökkentésében.4 a harmadik generációs cefalosporin, a cefpodoxim előnye az Escherichia coli, egy ismert béta-glükuronidáz termelő eltávolítása, miközben nem szünteti meg a bél kolonizációja szempontjából fontos anaerobokat. A McGregor és kollégái által végzett 1. fázisú, prospektív gyermekgyógyászati vizsgálat azt vizsgálta, hogy ez az orális cefalosporin lehetővé tenné-e az irinotekán dózisemelését.42 ebben a vizsgálatban 17 beteget kezeltek az irinotekán növekvő szintjével, a korábban megállapított maximális tolerálható dózis 20 mg/m2-jével kezdve, az 1-5., illetve a 8-12. napon egy 21 napos kúra során. A cefpodoximot (napi 10 mg/ttkg, naponta kétszer elosztva) 2 nappal a kemoterápia megkezdése előtt adták a betegeknek, és addig folytatták, amíg a beteg részt vett a vizsgálatban.42
ez a tanulmány kimutatta, hogy a cefpodoxim hozzáadásával az irinote-can maximális tolerálható dózisa dózisonként 30 mg/m2-re növelhető; azonban a hasmenés és a hasmenéssel összefüggő dehidráció maradt a legnagyobb dóziskorlátozó toxicitás, amikor a dózis meghaladta a 30 mg/m2-t. Bár az antibiotikumok hosszan tartó alkalmazása növelheti a fertőzések előfordulását, ebben a vizsgálatban egyiket sem igazolták.42 ezen eredmények alapján a cefpodoximmal gyermekek és felnőttek körében végzett további vizsgálatok indokoltak és folyamatban vannak.
Levofloxacin plusz kolesztiramin
Flieger és munkatársai feltételezték, hogy a kolesztiramin, az enterohepatikus recirkulációt csökkentő epesav kelátképző, valamint a béta-glükuronidáz termelést gátló levofloxacin kombinációja előnyös lehet CID-ben szenvedő betegeknél.43 colorectalis adenocarcinomában szenvedő beteg közül 51-et kezeltek napi 500 mg Levofloxacinnal és napi 4 g kolesztiraminnal 3 alkalommal az irinotekán beadását megelőző naptól kezdve, majd azt követően 3 napig folytatva. Az akut hasmenés és a késleltetett hasmenés kezelését standard atropin és loperamid dózisokkal ajánlották fel, ha szükséges. A vizsgálatban részt vevő összes beteg 78% – a nem számolt be hasmenésről. A betegek mindössze 22% – ánál alakult ki 1-2.fokozatú hasmenés, 2% – uknál 3. fokozatú hasmenés, egyetlen betegnél sem alakult ki 4. fokozatú hasmenés.43 Ez a prospektív tanulmány illusztrálta, hogy a bél mikroflóra szuppressziója az aktív kemoterápia enterohepatikus recirkulációjának csökkentésével kombinálva a hasmenés elnyomását jóval a normál 40% – os előfordulási gyakoriság alá csökkenti.43 ezenkívül az antibiotikum-terápia rövid időtartama támogatja a bél mikroflóra gyors helyreállítási idejét, ezáltal csökkentve a lehetséges káros hatásokat.
Kampo Medicine (Hangeshashin-To)
Hangeshashin-to (TJ-14) egy kínai növényi termék, amelyet akut gastroenteritis kezelésére használnak, és amely baicalint, egy béta-glükuronidáz inhibitort tartalmaz.44,45 az orális antibiotikumok alkalmazására javasolt mechanisztikus elmélet alapján a TJ-14 csökkentheti az aktív SN-38 koncentrációkat a bélben.44 Mori és kollégái randomizált, egyközpontú vizsgálatot végeztek annak vizsgálatára, hogy a TJ-14 beadása megakadályozza-e és kontrollálja-e a CID-t.20 a vizsgálatban 41, előrehaladott, nem kissejtes tüdőrákban szenvedő beteg vett részt, akiket irinotekánnal és ciszplatinnal kezeltek.20 a kezelési karon lévő betegek TJ-14-et kaptak 7,5 g-os dózisban naponta 3-szor, több mint 3 nappal a kemoterápia előtt.20 a TJ-14-kezelést az irinotekán plusz ciszplatin kezelés megkezdése után legalább 21 napig folytatták.20 Loperamidot adtak súlyos hasmenésben szenvedő betegeknek (2. fokozat). A 2 beteg kivételével (95%) a TJ-14 csoportban valamilyen fokú hasmenést tapasztalt; a kezelési kar azonban javította a hasmenés általános fokozatát (P = .044) és a 3-as és 4-es fokozatú hasmenés szignifikánsan alacsonyabb incidenciája (P = .018).20 a hasmenés gyakorisága és időtartama a csoportok között nem mutatott különbséget. A TJ-14 fő mellékhatása, székrekedés, a betegek 11% – ánál fordult elő.20
Palifermin
a Palifermin, a humán keratinocyta növekedési faktor (KGF) rekombináns formája a súlyos orális mucositis incidenciájának és időtartamának csökkentésére engedélyezett malignus hematológiai betegségben szenvedő, hematopoietikus őssejt-támogatást igénylő mielotoxikus kezelésben részesülő betegeknél.46 a KGF receptorhoz való kötődése a hámsejtek proliferációját és differenciálódását eredményezi több szövetben, beleértve a szájüreg nyálkahártyáját, a nyelőcsövet, a gyomrot és a vékonybélet.46 Gibson és munkatársai irinotekán kemoterápiával kezelt patkányokban tesztelték a palifermin hasmenés elleni hatásosságát.47 A palifermin egy nagy adagját (10 mg/ttkg) több kis adaggal (napi 3 mg/ttkg 3 napig) vagy placebóval hasonlították össze a kemoterápia beadása előtt. A palifermin profilaxisban részesülő állatok kevésbé súlyos hasmenést szenvedtek (egyszeri adag 5%; többszörös adag 11%; placebo 28%; p <.05) a testtömeg fenntartása mellett.47
Rosen és kollégái által végzett vizsgálatban 64 metasztatikus CRC-ben szenvedő, fluorouracillal és leukovorinnal kezelt beteg kapott palifermint (40 mcg/kg) 3 egymást követő napon át 2 kemoterápiás ciklus előtt.21 bár a súlyos mucositis előfordulási gyakorisága a paliferminnel kezelt betegeknél fele volt a placebo kontrollcsoporténak (P = .016) és csökkentette a kemoterápiás dózis csökkentésének szükségességét, a hasmenés előfordulása nem különbözött a csoportok között.21 2. vagy magasabb fokú CTC – t a placebót kapó betegek 20% – ánál és a palifermint kapó betegek 18% – ánál figyeltek meg az 1.ciklus alatt. 21 a palifermin leggyakoribb mellékhatásai a bőrtoxicitások (azaz bőrkiütés, erythema) és az orális toxicitások (azaz a nyelv reverzibilis megvastagodása, a nyelv elszíneződése és az íz megváltozása) voltak.46
a kemoterápia által kiváltott hasmenés egyéb kezelései
bár a korlátozott humán adatok és a mellékhatásprofil súlyossága miatt nem szerepelnek ebben a felülvizsgálatban, a talidomidot, a ciklosporint és a racekadotrilt a CID kezelési lehetőségeként figyelembe vették és korlátozott vizsgálatokban alkalmazták.
következtetés
bár iránymutatások léteznek a CID kezelésére, a betegek igényei gyakran meghaladják ezeket az ajánlásokat. Az ebben a cikkben tárgyalt klinikai vizsgálatok többségét kis populációjuk és rövid távú nyomon követésük korlátozta. További vizsgálatot kell végezni ígéretes terápiákkal validálás az iránymutatás felvételére vonatkozó ajánlás előtt. Továbbá új terápiás alternatívák megjelenésével súlyos CID-ben szenvedő betegeknél indokolt a jelenlegi kezelési irányelvek frissítése. n
szerzői közzétételi nyilatkozat
Dr Koselke és Dr Kraft nem jelentettek összeférhetetlenséget.
1. Maroun JA, Anthony LB, Blais N és mtsai. A kemoterápia által kiváltott hasmenés megelőzése és kezelése colorectalis rákban szenvedő betegeknél: a kanadai munkacsoport konszenzusos nyilatkozata a kemoterápia által kiváltott hasmenésről. Curr Oncol. 2007;14:13-20.
2. Benson AB 3rd, Ajani JA, Catalano RB, et al. Ajánlott irányelvek A rákkezelés által kiváltott hasmenés kezelésére. J Clin Oncol. 2004;22:2918-2926.
3. Arbuckle RB, Huber SL, Zacker C. A vastagbélrák kemoterápiája során fellépő hasmenés következményei: retrospektív vizsgálat. Onkológus. 2000;5:250-259.
4. Richardson G, Dobish R. kemoterápia okozta hasmenés. J Oncol Pharm Pract. 2007;13:181-198.
5. Kornblau S, Benson AB, Catalano R és mtsai. A rák kezelésével kapcsolatos hasmenés kezelése. Problémák és terápiás stratégiák. J Fájdalom Tünet Kezelése. 2000;19:118-129.
7. Wadler S, Benson AB 3rd, Engelking C, et al. Ajánlott irányelvek a kemoterápia által kiváltott hasmenés kezelésére. J Clin Oncol. 1998;16:3169-3178.
8. Saltz LB. A kemoterápia által kiváltott hasmenés megértése és kezelése. J Támogatás Oncol. 2003; 1: 35-46; vita 38-41, 45-46.
9. Berman D, Parker SM, Siegel J és mtsai. A citotoxikus T-limfocita antigén-4 ipilimumab általi blokkolása a gasztrointesztinális immunitás diszregulációját eredményezi előrehaladott melanomában szenvedő betegeknél. Rák Immun. 2010;10:11.
10. Weber J, Thompson JA, Hamid O és mtsai. Randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, fázis II vizsgálat, amely a profilaktikus budezoniddal vagy anélkül alkalmazott ipilimumab tolerálhatóságát és hatásosságát hasonlította össze a nem reszekábilis III.vagy IV. stádiumú melanomában szenvedő betegeknél. Clin Rák Res. 2009; 15: 5591-5598.
11. Nemzeti Rák Intézet. A nemkívánatos események közös terminológiai kritériumai, v4.03. National Cancer Institute, National Institutes of Health, Department of Health and Human Services; június 14, 2010.
12. Yumuk PF, Aydin SZ, Dane F és mtsai. A korai hasmenés hiánya atropin premedikációval az irinotekán terápia során metasztatikus colorectalis betegeknél. Int J Colorectalis Dis. 2004;19:609-610
13. Lenfers BH, Loeffler TM, Droege CM, Hausamen TU. A budezonid jelentős aktivitása irinotekánban (CPT-11) és 5-fluorouracilban szenvedő betegeknél hasmenést és a loperamid-kezelés sikertelenségét okozta. Ann Oncol. 1999;10:1251-1253.
14. Karthaus M, Ballo H, Abenhardt W és mtsai. Prospektív, kettős-vak, placebo-kontrollos, multicentrikus, randomizált fázis III vizsgálat orálisan beadott budezoniddal az irinotekán (CPT-11) által kiváltott hasmenés megelőzésére előrehaladott vastagbélrákban szenvedő betegeknél. Onkológia. 2005;68:326-332.
15. Howard a, Hoffman J, Sheth A. a vorikonazol-koncentrációk klinikai alkalmazása invazív aspergillosis kezelésében. Ann Pharmacother. 2008;42:1859-1864.
16. Daniele B, Perrone F, Gallo C és mtsai. Orális glutamin a fluorouracil okozta intesztinális toxicitás megelőzésében: kettős vak, placebo-kontrollos, randomizált vizsgálat. Megérzés. 2001;48:28-33.
17. Rosenoff SH, Gabrail NY, Conklin R és mtsai. Hosszú hatású oktreotid multicentrikus, randomizált vizsgálata a kemoterápia által kiváltott hasmenés optimális megelőzésére: a STOP-vizsgálat eredményei. J Támogatás Oncol. 2006;4:289-294.
18. O. O., Ruotsalainen T., Korpela R. és mtsai. Lactobacillus kiegészítés a vastagbélrák kemoterápiájához kapcsolódó hasmenés esetén: randomizált vizsgálat. Br J Rák. 2007;97:1028-1034.
19. Sergio GC, Felix GM, Luis JV. Aktív szén az irinotekán által kiváltott hasmenés megelőzésére gyermekeknél. Pediatr Vérrák. 2008;51:49-52.
20. Mori K, Kondo T, Kamiyama Y, et al. A kampo gyógyszer (hangeshashin-to) megelőző hatása az irinotekán által kiváltott hasmenés ellen előrehaladott nem kissejtes tüdőrákban. Rák Chemother Pharmacol. 2003;51:403-406.
21. Rosen LS, Abdi E, Davis ID, et al. A Palifermin csökkenti az orális mucositis előfordulását metasztatikus colorectalis rákban szenvedő, fluorouracil alapú kemoterápiával kezelt betegeknél. J Clin Oncol. 2006;24:5194-5200.
23. Dom J, Leyman R, Schuermans V, Brugmans J. Loperamid (R 18 553), egy új típusú hasmenés elleni szer. 8. rész: klinikai vizsgálat. Rugalmas adagolási ütemterv alkalmazása a loperamid kettős-vak összehasonlításában difenoxiláttal 614 akut hasmenésben szenvedő betegnél. Arzneimittelforschung. 1974;24:1660-1665.
24. Rubenstein EB, Peterson DE, Schubert M és mtsai. Klinikai gyakorlati irányelvek a rákterápia által kiváltott orális és gastrointestinalis mucositis megelőzésére és kezelésére. Rák. 2004;100(9 kiegészítés): 2026-2046.
25. Prommer EE. Az oktreotid megalapozott és lehetséges terápiás alkalmazása a palliatív ellátásban. Támogatás Ellátás Rák. 2008;16:1117-1123.
26. Gebbia V, Carreca I, Testa A és mtsai. Szubkután oktreotid versus orális loper-amid a kemoterápia utáni hasmenés kezelésében. Rákellenes Gyógyszerek. 1993;4:443-445.
28. Kahler KC, Hauschild A. a CTLA-4 antitest terápia kezelése és mellékhatásainak kezelése metasztatikus melanomában. J Dtsch Dermatol Ges. 2011;9:277-286.
29. Hodi FS, O ‘ Day SJ, McDermott DF, et al. Jobb túlélés ipilimumabbal metasztatikus melanomában szenvedő betegeknél. N Engl J Med. 2010;363:711-723.
30. Yervoy (ipilimumab). Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb; 2011.
31. Li Y, Ping X, Yu B, et al. Klinikai vizsgálat: profilaktikus intravénás alanil-glutamin csökkenti a kemoterápia által kiváltott gastrointestinalis toxicitás súlyosságát-randomizált crossover vizsgálat. Aliment Pharmacol Ther. 2009;30:452-458.
32. Fakih MG, Rustum YM. Van-e szerepe a celekoxibnak a vastagbélrákos betegek kezelésében? Clin Colorectalis Rák. 2009;8:11-14.
33. Maiello E, Giuliani F, Gebbia V, et al. FOLFIRI celekoxibbal vagy anélkül előrehaladott vastagbélrákban: a Gruppo Oncologico dell ‘ Italia Meridionale (GOIM) randomizált II.fázisú vizsgálata. Ann Oncol. 2006;17 (7. kiegészítő): vii55-vii59.
35. Miller AC, Elamin EM. Probiotikumok alkalmazása kemoterápia által kiváltott hasmenés kezelésére: ez egy mítosz? Jpen J parenterális enterális Nutr. 2009;33:573-574.
36. Salminen MK, Tynkkynen S, Rautelin H, et al. Lactobacillus bacteremia a Lactobacillus rhamnosus GG probiotikus alkalmazásának gyors növekedése során Finnországban. Clin Megfertőzi Dis-T. 2002;35:1155-1160.
38. Schmittel A, Jahnke K, Thiel E, Keilholz U. neomicin az irinotekán által kiváltott hasmenés másodlagos profilaxisaként. Ann Oncol. 2004;15:1296.
39. Kehrer DF, Sparreboom A, Verweij J, et al. Az irinotekán által kiváltott hasmenés modulálása neomicinnel történő együttes kezeléssel rákos betegeknél. Clin Rák Res. 2001; 7: 1136-1141.
40. Alimonti A, Satta F, Pavese I, et al. Az irinotekán plusz 5-fluorouracil/leukovorin okozta hasmenés megelőzése neomicin plusz bacitracin szájon át történő alkalmazásával előrehaladott colorectalis rák elsővonalbeli kezelésében. Ann Oncol. 2003;14:805-806.
41. de Jong FA, Kehrer DF, Mathijssen RH, et al. Az irinotekán által kiváltott hasmenés neomicinnel történő profilaxisa és az UGT1A1*28 genotípus szűrés lehetséges szerepe: kettős-vak, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat. Onkológus. 2006;11:944-954.
42. McGregor LM, Stewart CF, Crews KR, et al. Az intravénás irinotekán dózisemelése orális cefpodoxim alkalmazásával: I. fázisú vizsgálat refrakter szilárd daganatos gyermekgyógyászati betegeknél. Pediatr Vérrák. 2012;58:372-379.
43. Flieger D, Klassert C, Hainke S és mtsai. Fázisú klinikai vizsgálat a késleltetett hasmenés megelőzésére kolesztiramin/levofloxacin alkalmazásával a második vonalbeli irinotekán-kezelés kéthetente metasztatikus colorectalis carcinomában szenvedő betegeknél. Onkológia. 2007;72:10-16.
46. Kepivance (palifermin injekció). Thousand Oaks, Kalifornia: Amgen; 2012.
47. Gibson RJ, Bowen JM, Keefe DM. A Palifermin csökkenti a hasmenést és növeli a túlélést az irinotekán kezelést követően tumort hordozó DA patkányokban. Int J Rák. 2005;116:464-470.