pacjenci
od września 1997 r.do czerwca 1999 r. wszyscy dorośli pacjenci zakwalifikowani do chemioterapii o umiarkowanym ryzyku wymiotów po raz pierwszy w 1 z 23 oddziałów medyczno-onkologicznych (22 we Włoszech i 1 w Jugosławii) zostali poproszeni o udział w badaniu. Otrzymywali cyklofosfamid (600 do 1000 mg na metr kwadratowy powierzchni ciała), doksorubicynę (≥50 mg na metr kwadratowy), epirubicynę (≥75 mg na metr kwadratowy) lub karboplatynę (≥300 mg na metr kwadratowy), w monoterapii lub w skojarzeniu.
kryteriami wykluczenia przed randomizacją były obecność nudności i wymiotów lub stosowanie środków przeciwwymiotnych w ciągu 24 godzin przed podaniem chemioterapii, ciężka choroba towarzysząca inna niż nowotwór, inne przyczyny wymiotów (np., niedrożność przewodu pokarmowego, przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego lub hiperkalcemia), jednoczesne leczenie glikokortykosteroidami (o ile nie są podawane jako suplementy) lub benzodiazepinami (o ile nie są podawane w nocy w celu uspokojenia) lub radioterapią jamy brzusznej oraz liczba białych krwinek mniejsza niż 3000 na milimetr sześcienny lub liczba płytek krwi mniejsza niż 70 000 na milimetr sześcienny. Z badania Wykluczone były również kobiety w ciąży, pacjentki, u których podawanie deksametazonu było przeciwwskazane, pacjentki zakwalifikowane do chemioterapii o silnym działaniu wymiotnym (np. dakarbazyna, cisplatyna lub mechloretamina) w tym samym dniu co chemioterapia o umiarkowanym działaniu wymiotnym, a pacjenci zakwalifikowani do leczenia innymi lekami cytotoksycznymi od 2. do 5. dnia leczenia, z wyjątkiem fluorouracylu, etopozydu, tenipozydu, winkrystyny, winorelbiny, windezyny i winblastyny.
projekt badania
dwadzieścia cztery godziny po rozpoczęciu chemioterapii o umiarkowanym działaniu wymiotnym, pacjentów podzielono na dwie grupy w zależności od skuteczności profilaktyki wymiotów w ciągu pierwszych 24 godzin: Grupa niskiego ryzyka, do której zaliczano pacjentów, u których w ciągu pierwszych 24 godzin nie wystąpiły wymioty ani nudności o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, oraz grupa wysokiego ryzyka, do której zaliczano pacjentów, u których wystąpił jeden lub oba te objawy. Pacjenci z grupy niskiego ryzyka zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo, deksametazon lub deksametazon w skojarzeniu z ondansetronem, aby zapobiec opóźnionym nudnościom i wymiotom, a pacjenci z grupy wysokiego ryzyka zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej w tym celu deksametazon lub deksametazon w skojarzeniu z ondansetronem.
pacjenci i personel biorący udział w badaniu byli zaślepieni na leczenie z powodu opóźnionych wymiotów. Badanie zostało zatwierdzone przez Komisję Etyczną każdej uczestniczącej instytucji; wszyscy pacjenci wyrazili pisemną świadomą zgodę. Pacjentów oceniano zgodnie z zasadą „intent-to-treat”.
leczenie przeciwwymiotne
w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom w ciągu pierwszych 24 godzin wszyscy włączeni pacjenci otrzymywali kombinację 8 mg deksametazonu, rozcieńczonego w 100 ml roztworu soli fizjologicznej i podawanego dożylnie przez 15 minut 30 minut przed rozpoczęciem chemioterapii oraz 8 mg ondansetronu, rozcieńczonego w 100 ml roztworu soli fizjologicznej i podawanego dożylnie przez 15 minut 15 minut przed chemioterapią. Ponadto, bezpośrednio przed rozpoczęciem chemioterapii, a następnie w odstępach sześciogodzinnych, podawano doustnie 4 mg deksametazonu, łącznie w czterech dawkach.
dwadzieścia cztery godziny po rozpoczęciu chemioterapii, pacjenci zostali losowo przydzieleni do przyjmowania jednego z następujących schematów doustnych leków przeciwwymiotnych w dniach od 2 do 5 po chemioterapii. Pacjenci z grupy niskiego ryzyka przyjmowali placebo, 4 mg deksametazonu dwa razy na dobę lub połączenie 8 mg ondansetronu i 4 mg deksametazonu dwa razy na dobę. Pacjenci z grupy wysokiego ryzyka przyjmowali 4 mg deksametazonu dwa razy na dobę lub połączenie 8 mg ondansetronu i 4 mg deksametazonu dwa razy na dobę. Zastosowano listę randomizacji zbalansowanej blokami (z 12 pacjentami na blok). Aby upewnić się, że leczenie doustne nie może być zidentyfikowane, leki zostały umieszczone w identycznych kapsułkach, a każdy pacjent otrzymał dwa pojemniki na tabletki. Dzień po chemioterapii badacze wezwali każdego pacjenta, aby przypomniał mu o odpowiednich pojemnikach na pigułki, które należy zastosować, w zależności od tego, czy pacjenci należeli do grupy wysokiego ryzyka, czy do grupy niskiego ryzyka. Zgodność sprawdzano, licząc pozostałe tabletki pod koniec leczenia. Jedzenie nie było dozwolone do sześciu godzin po podaniu chemioterapii.
ocena kliniczna
epizody nudności i odruchów wymiotnych lub wymiotów były rejestrowane przez pacjentów na kartach dziennika przez pierwsze 24 godziny po chemioterapii (ostre wymioty) i przez kolejne osiem dni (opóźnione wymioty). Nudności i wymioty zostały zdefiniowane zgodnie z wcześniej opublikowanymi kryteriami.1
głównym punktem końcowym tego badania była całkowita ochrona przed wymiotami oraz umiarkowanymi lub ciężkimi nudnościami w dniach od 2 do 5 (całkowita ochrona przed opóźnionymi wymiotami). Drugorzędowymi punktami końcowymi były całkowita ochrona przed opóźnionymi wymiotami, całkowita ochrona przed opóźnionymi umiarkowanymi do ciężkich nudnościami, czas do pierwszego epizodu ostrych wymiotów oraz średnia liczba epizodów wymiotów w dniach od 2 do 5 wśród pacjentów, którzy wymiotowali. Zdarzenia niepożądane inne niż wymioty lub nudności były również odnotowywane przez pacjentów na kartach pamiętnika.
Analiza statystyczna
w poprzednim badaniu z udziałem pacjentów otrzymujących chemioterapię o umiarkowanym ryzyku wymiotów, którzy nie otrzymywali żadnej profilaktyki przeciwko opóźnionym wymiotom, stwierdziliśmy, że częstość występowania opóźnionych wymiotów lub umiarkowanych do ciężkich nudności wynosiła około 90% wśród pacjentów z nudnościami, wymiotami lub obu tymi objawami w ciągu pierwszych 24 godzin po rozpoczęciu chemioterapii i 42% wśród pacjentów, którzy nie otrzymywali chemioterapii.6 liczbę pacjentów, którzy mieli zostać włączeni do bieżącego badania, obliczono w następujący sposób. Założono, że u pacjentów z wymiotami lub umiarkowanymi lub ciężkimi nudnościami w ciągu 24 godzin po rozpoczęciu chemioterapii profilaktyka deksametazonem zmniejszy częstość występowania opóźnionych wymiotów lub nudności z 90% do 75% W przypadku stosowania w monoterapii i do 50% w skojarzeniu z ondansetronem. Aby wykryć istotną różnicę między tymi dwoma lekami przeciwwymiotnymi z prawdopodobieństwem 80 procent (przy wartości p ≤0,05 w badaniu jednoogniskowym zdefiniowanym jako wskazujący na istotność statystyczną), wymagane byłoby 106 pacjentów (53 w każdej grupie leczonej). Jeśli tylko u 15% włączonych pacjentów wystąpiły wymioty lub nudności o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego w ciągu pierwszych 24 godzin, konieczne byłoby włączenie co najmniej 706 pacjentów w celu włączenia 106 pacjentów z tymi objawami. Dlatego do przeprowadzenia kontrolowanej placebo oceny tych metod leczenia w celu zapobiegania opóźnionym wymiotom potrzebne byłoby 600 pacjentów, u których nie wystąpiły wymioty lub nudności o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego w ciągu pierwszych 24 godzin (200 w każdej grupie leczonej i 200 w grupie placebo). Zakładając, że częstość występowania opóźnionych wymiotów lub nudności u pacjentów przyjmujących placebo wynosi 40 procent i zakładając, że częstość ta zostanie zmniejszona do 25 procent przy stosowaniu ondansetronu w połączeniu z deksametazonem (i do 32,5 procent w przypadku samego deksametazonu), oszacowaliśmy, że moc obecnego badania do wykrycia różnicy między grupami leczenia wynosi prawie 90 procent.
do analizy wyników w grupie wysokiego ryzyka wykorzystano dokładny test Fishera (dwuogonowy). Do analizy wyników w grupie niskiego ryzyka, dokładny test Fishera został uogólniony przy użyciu testu Freemana–Haltona7 w celu oceny równowagi czynników prognostycznych i porównania proporcji z każdym zdarzeniem niepożądanym lub z całkowitą ochroną przed opóźnionymi wymiotami i umiarkowanymi do ciężkich nudnościami w trzech podgrupach leczenia. Gdy różnica proporcji była znacząca, przeprowadzono trzy parami porównania podgrup, z dostosowaniem poziomu istotności zgodnie z nierównością Bonferroniego. Zastosowano modele Logistyczne do oceny skuteczności leczenia przeciwwymiotnego w zapewnianiu pełnej ochrony przed opóźnionymi wymiotami i umiarkowanymi do ciężkich nudnościami, zarówno w analizie jednoczynnikowej, jak i wieloczynnikowej, w której uwzględniono wszystkie czynniki prognostyczne dostępne w postaci zapisów przypadków; dlatego zastosowano ogólny test G i test Wald dla każdego czynnika.8 obliczono również 95-procentowy przedział ufności dla różnic między podgrupami leczenia w odsetkach pacjentów z zabezpieczeniem przed opóźnionymi wymiotami i nudnościami o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego.
wśród pacjentów, którzy wymiotowali, porównaliśmy średni czas do pierwszego epizodu wymiotów, a także średnią liczbę dni z wymiotami, nudnościami o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego lub obydwoma z wykorzystaniem testów nieparametrycznych (Test Kruskala-Wallisa i test rank-sum Wilcoxona).