niskie ciśnienie tętna jest niezależnie związane z podwyższonym poziomem peptydów natriuretycznych i zwiększoną śmiertelnością w zaawansowanej przewlekłej niewydolności serca

Streszczenie

Aims an increased pulse pressure (PP) has consistently predicted increased cardiovascular morbidity and mortality in cardiovascular risk patients and mild chronic heart failure (CHF). Natomiast zmniejszenie PP było związane ze zwiększoną śmiertelnością u pacjentów z ostrą niewyrównaną niewydolnością serca. Jednak wartość prognostyczna PP u pacjentów z zaawansowaną zastoinową niewydolnością serca nie jest znana.

metody i wyniki PP analizowano pod kątem wpływu na śmiertelność, dostosowując się do innych czynników ryzyka, stosując analizę regresji ryzyka proporcjonalnego do Coxa z danymi zebranymi od 1901 pacjentów z zastoinową niewydolnością serca klasy III lub IV w New York Heart Association (średnia wieku 65 lat i średnia frakcja wyrzutowa 0,26). Peptydy natriuretyczne mierzono w podgrupie. Wielozmienna Analiza regresji Coxa wykazała, że obniżenie PP było związane ze zwiększoną śmiertelnością, niezależnie od średniego ciśnienia tętniczego (MAP) i innych dobrze znanych markerów prognostycznych. U pacjentów z PP poniżej mediany 45 mmHg PP był silniejszym predyktorem śmiertelności niż MAP (HR dla PP 0,80 na 10 mmHg; 0,64–0,99). U pacjentów z PP powyżej mediany 45 mmHg MAP był silniejszym predyktorem śmiertelności niż PP (HR dla MAP 0,83 na wzrost o 10 mmHg; 0,72–0,95). Ponadto, niższy PP był niezależnie związany ze zwiększonym atrialnym peptydem natriuretycznym (ANP) i peptydem natriuretycznym typu B (BNP).

wnioski u pacjentów z zaawansowaną zastoinową niewydolnością serca niski PP jest niezależnym predyktorem śmiertelności. Ponadto niski poziom PP był związany ze zwiększonym poziomem ANP i BNP.

wprowadzenie

podwyższone ciśnienie tętnicze (PP) konsekwentnie przewiduje zwiększone ryzyko sercowo-naczyniowe w różnych populacjach. W populacji prawidłowej i z nadciśnieniem, zwiększony PP jest czynnikiem ryzyka choroby niedokrwiennej serca, przewlekłej niewydolności serca (CHF) i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych.1-7 u pacjentów, którzy przeszli przezskórną lub chirurgiczną rewaskularyzację, wysoki PP przewiduje całkowitą śmiertelność.Podobnie, u pacjentów z zaburzeniami skurczowymi lewej komory (LVSD) po zawale mięśnia sercowego, zwiększona PP przewiduje śmiertelność całkowitą i sercowo-naczyniową oraz ponowny zawał.Wysoki PP u tych pacjentów jest spowodowany zmniejszoną elastycznością aorty prawdopodobnie z powodu zaawansowanej miażdżycy i dlatego jest związany z niekorzystnym wynikiem.

wartość prognostyczna PP u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca jest mniej jasna. W pierwszym badaniu, w którym zbadano związek między PP a wynikiem, badacze SOLVD stwierdzili, że wysoki PP przewidywał niekorzystny wynik.Jednakże u znaczącego odsetka pacjentów biorących udział w badaniach SOLVD nie występowała zastoinowa niewydolność serca, lecz bezobjawowe LVSD. Około jedna trzecia pacjentów miała CHF klasy II Lub III New York Heart Association (NYHA). Natomiast u pacjentów hospitalizowanych z ostrą niewyrównaną niewydolnością serca niski PP okazał się niezależnym predyktorem śmiertelności.U tych pacjentów niski PP prawdopodobnie odzwierciedla pogorszenie czynności serca i dlatego jest związany ze zwiększoną śmiertelnością. Celem niniejszego badania jest ocena predykcyjnej wartości PP na śmiertelność pacjentów ze stabilną, ale zaawansowaną zastoinową niewydolnością nerek (klasa III lub IV NYHA).

metody

pacjenci

wszyscy pacjenci z niniejszego badania byli częścią prospektywnego randomizowanego badania Ibopaminy dotyczącego śmiertelności i skuteczności (Prime)-II.Podczas wizyty randomizacyjnej mierzono ciśnienie krwi, zgodnie ze zwykłą praktyką uczestniczących ośrodków.

szczegóły dotyczące kryteriów włączenia i wykluczenia zostały wcześniej opublikowane.12 krótko mówiąc, 1906 pacjentów z zaawansowaną zastoinową niewydolnością serca (klasa III–IV NYHA) losowo przydzielono do grupy otrzymującej ibopaminę, doustny agonista dopaminy lub placebo. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była śmiertelność z wszystkich przyczyn. Pacjenci byli w wieku 18-80 lat i otrzymywali już leczenie optyczne inhibitorami enzymu konwertującego argiotenzynę (Ace) (jeśli są tolerowane), lekami moczopędnymi oraz, gdy jest to wskazane, digoksyną i lekami rozszerzającymi naczynia krwionośne. Dowód dysfunkcji lewej komory musiał zostać wykazany za pomocą jednej lub więcej z następujących technik: (i) frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <35% (mierzona za pomocą radionuklidu lub komór kontrastowych lub za pomocą echokardiografii), (ii) wewnętrzna średnica lewej komory rozkurczowej >60 mm lub skracanie ułamkowe <20% W badaniu echokardiograficznym lub (iii) współczynnik kardiochirurgiczny (CT) w badaniu rentgenowskim klatki piersiowej >0,50. Wszyscy pacjenci wyrazili pisemną świadomą zgodę przed włączeniem do badania.

pomiar neurohormonów w osoczu

w badaniu PRIME-II do Holandii włączono 427 pacjentów. Spośród tych 427 pacjentów, 372 pacjentów zgodziło się wziąć udział w wstępnie zdefiniowanym badaniu neurohormonalnym. Krew pobierano z kaniuli dożylnej po tym, jak pacjenci odpoczywali w pozycji leżącej przez >30 minut. Próbki wlewano do schłodzonych probówek o pojemności 10 mL zawierających EDTA (19 mg) i aprotyninę (1000 kIU). Probówki wirowano w ciągu 30 minut (4°C, 10 min, 2000 g), a osocze oddzielono i przechowywano w probówkach polietylenowych w temperaturze -70°C. Próbki przetransportowano suchym lodem do laboratorium podstawowego w Szpitalu Uniwersyteckim Dijkzigt w Rotterdamie w Holandii, gdzie wykonano wszystkie pomiary. Pomiar ANP (wartość normalna: 15-35 pmol/L) przeprowadzono po ekstrakcji SepPak, za pomocą dostępnych na rynku zestawów do testów radioimmunologicznych z Instytutu Nicholsa w Wijchen w Holandii.Osoczowe NT-ANP (wartość normalna 150-500 pmol/L) mierzono za pomocą zestawu radioimmunologicznego (Biotop, Oulu, Finlandia). NT-proBNP mierzono za pomocą zestawu do testów radioimmunologicznych z odczynnikami, w tym przeciwciałami, normami i etykietą radiową. W teście wykorzystano 50 µL nieskracanego osocza i standardowy zakres wynosi 60-1000 pmol / L. wszystkie próbki dające wyniki >900 pmol / L poddano ponownej analizie w odpowiednich rozcieńczeniach z solą fizjologiczną. W 12 kolejnych testach zmienność wynosiła 14, 11, 4 i 4% w stężeniach odpowiednio 131, 199, 293 i 901 pmol/l. BNP oznaczono za pomocą dostępnego na rynku testu immunoradiometrycznego (Shionoria, Osaka, Japonia).

statystyki

w celu porównania wyjściowej charakterystyki pacjentów poniżej i powyżej mediany PP 45 mmHg, test t Studenta (PROC tTest, SAS Institute Inc., Chicago, IL, USA), χ2, lub Fisher ’ s exact (PROC FREQ, SAS Institute Inc.) zastosowano testy. Różnice między krzywymi przeżywalności przedstawionymi na fig. 1 obliczono przy użyciu niezmiennej analizy przeżycia logarytmicznego (PROC LIFETEST, SAS Institute Inc.). Ponadto wielowymiarowy model zagrożeń proporcjonalnych Cox (PROC PHREG, SAS Institute Inc.), w tym dobrze znane markery prognostyczne śmiertelności u pacjentów z zastoinową niewydolnością nerek.Oprócz PP uwzględniono następujące zmienne: średnie ciśnienie tętnicze krwi (1/3 × skurczowe ciśnienie krwi+2/3×rozkurczowe ciśnienie krwi), wiek, LVEF, klasa czynnościowa New York Heart Association (NYHA), częstość akcji serca, masa ciała, cukrzyca, szacowana szybkość przesączania kłębuszkowego (Cockcroft-GaultGFRc=/(72×stężenie kreatyniny w surowicy w mg/dL)), stosowanie ibopaminy, inhibitorów ACE lub beta-blokerów.

założenie liniowości zostało przetestowane przez wielomiany ułamkowe (oprogramowanie SASA w wersji 11.5 i STATA w wersji 8.2, Stata Corp. 2004). Liniowość stwierdzono we wszystkich zmiennych. Możliwe interakcje były badane wśród PP, skurczowego ciśnienia krwi, rozkurczowego ciśnienia krwi, wieku i częstości akcji serca. Nie dokonano korekty dla wielokrotnego testowania hipotezy, ponieważ to, ze względu na małą próbkę i wielkość punktu końcowego, było badaniem eksploracyjnym szukającym parametrów wymagających potwierdzenia w późniejszych badaniach. W celu rozróżnienia pomiędzy pacjentami z i bez prawdopodobnie zwiększonej sztywności aorty, przeprowadzono analizę podgrup u pacjentów z PP powyżej i poniżej mediany PP 45 mmHg.

przeprowadzono oddzielną analizę w celu ustalenia czynników przewidujących poziomy ANP i BNP. Wszystkie zmienne przedstawione w tabeli 1 zostały jednokrotnie Przetestowane w modelu regresji liniowej (PROC REG, SAS Institute Inc.). Zmienne o wartości P <0,1 w analizie niezmiennej zostały włączone do mutivariable linear regression model (PROC REG, SAS Institute Inc.). Wszystkie testy były dwustronne. Dane są prezentowane jako wartość średnia±standardowe błędy średniej. Wartość P <0, 05 została uznana za statystycznie istotną.

wyniki

do pierwotnego badania włączono łącznie 1906 pacjentów. U pięciu pacjentów nie wykonano pomiarów skurczowego i (lub) rozkurczowego ciśnienia krwi. Niniejsza analiza została przeprowadzona na pozostałych 1901 pacjentach. Średni okres obserwacji wynosił 11 ,2 (Zakres 0-36) miesięcy. Analiza przeżycia Kaplana–Meiera wykazała, że całkowita śmiertelność w ciągu 1 roku wynosiła 22,5%. Wyjściowe charakterystyki populacji pacjentów przedstawiono w tabeli 1. Stwierdzono istotne różnice pomiędzy pacjentami z niższym i wyższym PP(Tabela 1). Pacjenci z PP poniżej mediany 45 mmHg mieli znamiennie niższe skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi, byli młodsi, częściej mężczyźni, mieli niższy LVEF, większą częstość akcji serca, byli mniej objawowi, mniej cukrzycy i mieli lepszą czynność nerek.

Analiza Jednoczynnikowa

Analiza wielowymiarowa

wielowymiarowe (niezależne) predyktory śmiertelności przedstawiono w tabeli 2. Zarówno niższy PP, jak i niższy MAP (HR 0,87 na 10 mmHg; 0,79–0,96) były niezależnie związane ze zwiększoną śmiertelnością. Innymi znaczącymi markerami prognostycznymi były: LVEF, częstość akcji serca, Klasa NYHA, szybkość przesączania kłębuszkowego, cukrzyca, stosowanie ibopaminy oraz niestosowanie inhibitorów ACE lub beta-blokerów (Tabela 2).

Tabela 3 pokazuje, że u pacjentów z PP poniżej mediany 45 mmHg, PP był silniejszy związany ze śmiertelnością niż MAP. Natomiast u pacjentów z PP równym lub wyższym od wartości mediany 45 mmHg, map był silniejszy związany ze śmiertelnością niż PP (Tabela 4).

peptydy natriuretyczne

spośród 427 pacjentów włączonych do Holandii, 372 pacjentów zgodziło się wziąć udział w wstępnie zdefiniowanym badaniu neurohormonalnym. Zarówno N-ANP, BNP, jak i NT-BNP były istotnie zwiększone u pacjentów z PP<45 mmHg (rycina 2). Zależność ta pozostała statystycznie istotna po dostosowaniu do skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi, szybkości przesączania kłębuszkowego i innych możliwych czynników zakłócających, jak opisano w tabeli 1, z wyjątkiem ANP. Wielozmienna Analiza regresji wykazała, że wraz z szybkością filtracji kłębuszkowej i LVEF, PP (w skali ciągłej) był najsilniejszym predyktorem zarówno BNP (P=0,0009), NT-BNP (P=0,005), jak i N-ANP (P=0,005).

dyskusja

jest to pierwsze badanie prognostyczne wartości PP u pacjentów z zaawansowaną zastoinową zastoinową niewydolnością serca. Niski PP jest niezależnie związany ze zwiększoną śmiertelnością w tej populacji. U pacjentów z PP poniżej mediany 45 mmHg wielkość nadmiernego ryzyka związanego z niskim PP przekracza nawet średnie ciśnienie tętnicze krwi, co jest dobrze rozpoznawanym wskaźnikiem złego rokowania.Zwłaszcza u pacjentów z PP <45 mmHg średnie ciśnienie tętnicze krwi było lepszym predyktorem śmiertelności niż PP. Ponadto podwyższone peptydy natriuretyczne były znacząco i niezależnie związane z niższym PP.

jedynym wcześniejszym badaniem wartości prognostycznej PP obejmującym pacjentów z zastoinową niewydolnością serca była retrospektywna analiza badania SOLVD.W przeciwieństwie do obecnego badania, wysoki PP przewidywał gorszy wynik kliniczny. Najważniejszą różnicą między badaniem SOLVD a bieżącą analizą jest klasa NYHA badanych pacjentów. Analiza SOLVD obejmowała pacjentów zarówno z badań prewencyjnych, jak i terapeutycznych. Pacjenci biorący udział w badaniu prewencyjnym mieli bezobjawowe LVSD (n=4228), podczas gdy pacjenci biorący udział w badaniu terapeutycznym (N = 2569) mieli głównie klasę II NYHA, z mniejszością klasy III NYHA, CHF. Było to zatem badanie bezobjawowej LVSD i łagodnej zastoinowej niewydolności serca, która jest znacznie odmienną populacją od populacji z zaawansowaną zastoinową niewydolnością serca w PRIME II. analiza SOLVD nie wykazała szczegółowego podziału analizy podgrupy pomiędzy bezobjawową lvsd i objawową lvsd, ale stwierdziła, że w obu grupach uzyskano „podobne wyniki”.W przeciwieństwie do pacjentów z łagodną zastoinową zastoinową niewydolnością serca, wykazano ostatnio, że niższy PP był związany ze zwiększoną śmiertelnością w ostrej niewyrównanej niewydolności serca.U 11 pacjentów z NAJNIŻSZYM tertylem (PP<43 mmHg) stwierdzono 2.5-krotne zwiększenie ryzyka śmiertelności w porównaniu z pacjentami z najwyższą tertylem (>59 mmHg).

istnieje kilka wyjaśnień pozornej rozbieżności wartości prognostycznej PP w różnych populacjach. PP zależy głównie od objętości udaru i zgodności tętnic. Gdy skurczowej lewej komory funkcji i objętości udaru są normalne, podwyższone PP uważa się głównie odzwierciedlać zmniejszenie elastyczności aorty. Uważa się, że wynikające z tego zwiększenie obciążenia pulsacyjnego ma niekorzystny wpływ na czynność serca i powoduje zwiększone ryzyko zdarzeń klinicznych. Ponadto zgodność tętnic jest związana z miażdżycą, a wyższy PP u pacjentów z prawidłową czynnością serca prawdopodobnie odzwierciedla cięższą miażdżycę. Uważa się, że ten scenariusz dotyczy zwłaszcza nadciśnienia tętniczego i stabilnej choroby wieńcowej.1-7

u pacjentów z LVSD po zawale mięśnia sercowego, bezobjawowym LVSD i łagodną zastoinową niewydolnością serca, PP jest napędzany zarówno przez dysfunkcję lewej komory (zmniejszoną objętość udaru i niższy PP), jak i przez zmniejszoną elastyczność aorty (wyższy PP). Ponieważ wyższy PP był związany ze zdarzeniami sercowo-naczyniowymi również u tych pacjentów, efekty zmniejszonej elastyczności aorty wydają się być ważniejsze niż efekty zmniejszonej objętości udaru.8-10

w niniejszym badaniu przeanalizowaliśmy Wpływ PP na śmiertelność u pacjentów z zaawansowaną CHF. Oczywiście efekty zmniejszonej objętości udaru, odzwierciedlone przez niższy PP, stają się ważniejsze niż zmniejszona elastyczność aorty. Potwierdza to również stwierdzenie, że Wpływ PP był bardziej wyraźny u pacjentów z niższym PP, prawdopodobnie odzwierciedlając grupę pacjentów bez zmniejszonej elastyczności aorty.

w 1989 Stevenson i Perloff18 wykazali, że proporcjonalne PP (skurczowo−rozkurczowe ciśnienie krwi/skurczowe ciśnienie krwi) dobrze korelują ze wskaźnikiem serca (r2=0,82). U pacjentów z proporcjonalnym PP <25%, czułość i swoistość dla wskaźnika serca <2, 2 L/min/m2 pc.wynosiły odpowiednio 91 i 83%. Ustalenia te były poparte wynikami Shah et al.19 PP był jedynym wielozmiennym predyktorem ciśnienia klinowego naczyń włosowatych w płucach (PCWP) >18 mmHg („mokrzy pacjenci”) i wskaźnika serca ≤2,2 L/min/m2 („zimni pacjenci”). W nowszym badaniu przeprowadzonym przez Nohria et al., 20 przeżycie wolne od zdarzeń było znacząco mniejsze u pacjentów „mokrych” i „zimnych” w porównaniu z pacjentami „suchymi” i „ciepłymi”. Dane te są zgodne z niniejszym badaniem, w którym zwiększone peptydy natriuretyczne dobrze pasują do profilu „mokrego i zimnego”.

Ograniczenia badania

należy zauważyć, że analiza ta ma charakter badawczy i nie została z góry określona w protokole PRIME II. W szczególności rozdzielenie pacjentów z wyższym i niższym PP było analizą post hoc. Zebrane dane są w Warunkach badań klinicznych i zdajemy sobie sprawę, że wyniki wymagają weryfikacji w prospektywnych badaniach epidemiologicznych odpowiednich populacji. Pomiar ciśnienia krwi nie był przeprowadzany w sposób jednolity. Można to uznać za krytykę, ale odzwierciedla rzeczywistą praktykę. Badanie PRIME II zostało przeprowadzone pod koniec lat 90., zanim betablockers były standardowym zarządzaniem CHF, a zatem wpływ betablockerów na predykcyjną wartość PP na śmiertelność w zaawansowanych CHF jest nieznany.

wnioski

PP zapewnia łatwo dostępny, kliniczny lub nocny wskaźnik prognostyczny w zaawansowanym CHF. Niski PP niezależnie przewiduje zwiększoną śmiertelność. Co więcej, niski poziom PP jest niezależnie związany ze zwiększonymi peptydami natriuretycznymi.