od dawna wiadomo, że pacjenci z drobnokomórkowym rakiem płuc rozwijają neurologiczne objawy przedmiotowe i podmiotowe ze zwiększoną częstotliwością ; jednak wiele nowotworów , w tym inne nowotwory płuc, grasiczak , choroba Hodgkina , inne chłoniaki, rak jąder, jajników i piersi, może również powodować paraneoplastyczne zespoły neurologiczne.
dokładnie to, w jaki sposób nowotwory powodują paraneoplastyczne objawy neurologiczne, nie jest w pełni poznane. Rozwój tych zespołów nie są spowodowane bezpośrednią inwazją nowotworu. Ekspresja antygenów onkoneuralnych przez komórki nowotworowe powoduje autoimmunizację wydaje się być mechanizmem. Klasyczne przeciwciała paraneoplastyczne są skierowane przeciwko antygenom wewnątrzkomórkowym i mogą nie być bezpośrednio patogenne. Pasywne eksperymenty transferowe na ogół nie powiodły się. Jednak przeciwciała skierowane przeciwko odsłoniętym antygenom, a mianowicie ganglionicznym receptorom acetylocholiny i bramkowanym napięciem kanałom wapniowym i potasowym, wydają się bardziej bezpośrednio patogenne. W przypadku tych typów przeciwciał kilka eksperymentów z pasywnym transferem było dodatnich, potwierdzając bezpośredni efekt patogenny przeciwciał.
autoprzeciwciała do tych pozakomórkowo odsłoniętych białek błonowych często występują bez podstawowego nowotworu złośliwego. Poszukiwanie nowotworu należy nadal podjąć, ale warunki te mogą wystąpić w wyniku idiopatycznego procesu autoimmunologicznego.
do tej pory opisano wiele przeciwciał antyneuronalnych, a nowe przeciwciała są opisywane każdego roku. Czasami u jednego pacjenta występuje więcej niż jeden rodzaj przeciwciał, a ten sam typ przeciwciał może być związany z bardzo różnymi zespołami u innych pacjentów. Jest również całkowicie możliwe, że pacjent, który nie ma identyfikowalnych autoprzeciwciał, ale ma nowotwór, o którym wiadomo, że wyraża epitopy podobne do struktur neuronalnych (np. drobnokomórkowy rak płuc), może cierpieć na paraneoplastyczną dysfunkcję autonomicznego układu nerwowego z powodu przeciwciała, które nie zostało zidentyfikowane.
dysfunkcja autonomicznego układu nerwowego może wystąpić, gdy ten proces autoimmunologiczny powoduje wystarczające uszkodzenie autonomicznego układu nerwowego. Dostępne są ograniczone dane dotyczące ataku immunologicznego na neurony preganglioniczne lub ośrodkowe szlaki autonomiczne. Typowymi zmianami patologicznymi są nacieki limfocytowe i splątanie naczyń; jak pokazano na poniższym obrazku z przypadku anty-HU encefalomyeloneuropatii. Podobne ataki na autonomiczne neurony postganglionowe i mienteryczne mogą wystąpić z przeciwciałami antyneuronalnymi.
Paraneoplastyczna neuropatia autonomiczna. Części ośrodkowego układu nerwowego u pacjenta z niewydolnością autonomiczną, rakiem owsianym płuc i dodatnim mianem przeciwciał anty-HU zabarwionych hematoksyliną i eozyną (H& e). (a) oliwa Dolna pokazująca klaster komórek jednojądrzastych (grot strzałki); (b) hipokamp pokazujący okołonaczyniowy naciek jednojądrzasty (grot strzałki); (c) odcinek śródmózgowia pokazujący naczynie zamknięte w nacieku jednojądrzastym; (d) róg brzuszny rdzenia kręgowego piersiowego pokazujący klastry komórek jednojądrzastych wokół zwyrodniałych neuronów ruchowych (groty strzałki). Pręty powiększające wskazują 100 mm. Pasek w b odnosi się również do A, a pasek w d odnosi się również do c. najlepiej poznanymi zespołami obejmującymi paraneoplastyczną dysfunkcję autonomicznego układu nerwowego są paraneoplastyczna autoimmunologiczna gangliopatia autonomicznego układu nerwowego (AAG), paraneoplastyczna neuropatia czuciowa i/lub neuronopatia, paraneoplastyczna encefalomyeloneuropatia i zespół miasteniczny Lamberta-Eatona.
przeciwciała przeciw ganglionicznemu receptorowi acetylocholiny
te przeciwciała skierowane na nikotynową acetylocholinę w receptorach zawierających podjednostkę α3 wyrażoną na zwojach współczulnych i przywspółczulnych powodują paraneoplastyczny AAG. Przeciwciała ganglionicznego receptora acetylocholiny nie wiążą się z receptorami acetylocholiny mięśniowej i nie wiadomo, czy powodują miastenię (MG). Te przeciwciała przeciw ganglionicznemu receptorowi acetylocholiny są prawdopodobnie bezpośrednio patogenne i mają powiązany obraz kliniczny, który zwykle charakteryzuje się niewydolnością autonomiczną. Tylko około 20% przypadków z AAG wydaje się pochodzić z paraneoplastyki, odnoszącej się do drobnokomórkowego raka płuc, grasiczaka, raka pęcherza moczowego i raka odbytnicy ; wiele pozostałych przypadków wydaje się być postinfekcyjnymi analogami do zespołu Guliana-Barre ’ a. Odnotowano przypadek paraneoplastycznego AAG współistniejącego z przeciwciałami przeciwko receptorom acetylocholiny mięśniowej.
anty-Hu
przeciwciała anty-Hu (które są również nazywane przeciwciałami jądrowymi antyneuronalnymi typu 1 ) są drugim najbardziej odpowiednim dla dysfunkcji autonomicznego; i są często obserwowane w przypadku drobnokomórkowego raka płuc. Przeciwciała te można również zaobserwować w niedrobnokomórkowym raku płuc, neuroblastomie i złośliwych zaburzeniach przewodu pokarmowego, prostaty, piersi, pęcherza moczowego, nerek, trzustki, jąder i jajników. Odpowiedź autoimmunologiczna skierowana jest do antygenu Hu, bogatej w AU 3 ’ – nieprzetłumaczonej sekwencji m-RNA, która jest wyrażana przez wiele drobnokomórkowych komórek raka płuc i przez wszystkie neurony.
przeciwciała przeciwko antygenowi Onkoneuronalnemu Hu mogą wpływać na prawie każdą część ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub obwodowego układu nerwowego. Przeciwciało anty-Hu jest najczęściej związane z paraneoplastyczną neuronopatią czuciową, która polega na niszczeniu pierwotnych neuronów czuciowych. W przypadku obecności anty-Hu około 25% pacjentów ma jakąś formę dysautonomii, najczęściej objawy żołądkowo-jelitowe. Przeciwciało to jest diagnostycznie użyteczne, ale dokładna rola odporności humoralnej w powodowaniu degeneracji nerwów pozostaje niepewna.
receptor anty-NMDA
niedawno odkryte przeciwciało wobec receptora NMDA zostało uznane za związane z psychozą, drgawkami i niestabilnością autonomiczną. W serii przypadków stwierdzono, że jest przyczyną 4% przypadków zapalenia mózgu. Przeciwciało znajduje się w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF) w 94% przypadków. W jednej serii przypadków u 55% pacjentów stwierdzono potworniaka zawierającego tkankę nerwową z ekspresją receptorów NMDA. Zazwyczaj guz jest potworniakiem jajnika; jednak donoszono również o guzach zarodkowych jąder, neuroblastomie i chłoniaku Hodgkina. Istnieją pewne dowody na to, że zapalenie mózgu przeciwciałami receptora NMDA może powodować dysregulację węzłów zatok, w tym zatrzymanie akcji serca.
anty-VGCC
w zespole miastenicznym Lamberta-Eatona (LEMS) obecne są przeciwciała przeciwko napięciowym kanałom wapniowym typu P/Q (VGCC). Przeciwciała te prowadzą do upośledzonego presynaptycznego uwalniania wapnia w węźle nerwowo-mięśniowym, co prowadzi głównie do osłabienia mięśni bliższych. Przeciwciała te nie tylko blokują kanały wapniowe bramkowane napięciem w złączu nerwowo-mięśniowym, ale także blokują je w przywspółczulnych i współczulnych zaciskach nerwowych, tworząc w ten sposób niewydolność autonomiczną i objawy autonomiczne. Zespół ten jest związany z nowotworem złośliwym 50-60% czasu, zazwyczaj drobnokomórkowego raka płuc, ale także niedrobnokomórkowego raka płuc, grasiczaka złośliwego, chłoniaka, białaczki i raków piersi, prostaty, krtani i pęcherzyka żółciowego. Dysfunkcja układu autonomicznego w LEMS jest zwykle łagodna.
inne przeciwciała paraneoplastyczne
białko mediatora odpowiedzi załamania (CRMP-5), znane również jako CV-2, jest innym przeciwciałem paraneoplastycznym, które wiąże się z dysfunkcją autonomiczną w 33% przypadków. CRMP-5 najczęściej występuje w przypadku drobnokomórkowego raka płuc. Przeciwciało komórkowe Purkinje-2 (PCA-2) często powoduje degenerację móżdżku, ale może być również związane z niewydolnością autonomiczną. Przeciwciała przeciwko synaptofizynie mogą być związane z rakiem płuc i zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi ze splotu śródmiąższowego. Donoszono, że przeciwciała kanału potasowego (vgkc) powodowały awarię układu autonomicznego w 33% przypadków. Przeciwciała VGKC są związane z nowotworami neuroendokrynnymi, w tym drobnokomórkowym rakiem płuca, siatkówczakiem, oligodendrogliom, czerniakiem, mięśniakomięsakiem i nowotworami hematologicznymi. . Istnieje kompleks przeciwciała vgkc związany z białkiem towarzyszącym 2 (CASPR2), który zaobserwowano w przypadku dysfunkcji autonomicznego układu nerwowego z grasiczakiem lub drobnokomórkowym rakiem płuc.
zaburzenia paraneoplastyczne żołądka często można zaobserwować z przeciwciałami takimi jak anty-Yo, anty-Hu, anty-ganglionowy receptor acetylocholiny, CRMP-5, anty-VGCC, anty-VGKC, GAD65, antygen z komórek wysepek 512 (IA-2), komórka ciemieniowa żołądka, prążkowanie mięśni, peroksydaza tarczycy lub autoprzeciwciała tyreoglobuliny. . Jeden przypadek dokumentuje pacjenta z czynnościową niedrożnością okrężnicy wynikającą ostatecznie z paraneoplastycznej miastenii ocznej związanej z grasiczakiem.
zespół sztywnej osoby, gdy jest spowodowany zaburzeniem paraneoplastycznym (około 5% przypadków), jest związany z anty-GAD65, przeciwciałami amfifizyny, anty-RI (przeciwciałami ANNA-2), anty-gefyryną, anty ICA 105 i anty-17-B-dehydrogenazą hydroksysteroidową typu 4. Guzy związane znajdują się w piersi, grasicy, płuc i nerek, a także szpiczaka mnogiego.
Progresywne zapalenie mózgu i rdzenia z sztywnością i mięśniami klonowymi (PERM) stwierdzono, że ma paraneoplastyczną przyczynę U 20% pacjentów związanych z anty-RI (ANNA-2), anty-amfifizyną i anty-GAD65. Objawy autonomiczne, takie jak gorączka i obfite pocenie się, występują u 66% pacjentów z trwałą chorobą.
anty-Yo, znane również jako przeciwciało komórkowe Purkinje 1 (PCA-1) jest związane z rakiem piersi, jajnika, jajowodu lub macicy. Celuje w wewnątrzkomórkowy antygen zwany CDR2. Typową prezentacją jest dysmotyczność żołądka.
wiele innych autoprzeciwciał może również odgrywać rolę w paraneoplastycznej dysautonomii, przy czym z roku na rok znajduje się ich więcej. Ostatnie przykłady obejmują synaptofizynę, SOX, ZIC, anty-AMPA i anty-GABA oraz przeciwciała przeciwko receptorowi 1,4,5-trisfosforanu inozytolu typu 1 (ITRP1) i dipeptydylopeptydazopodobnemu białku-6 (DPP6, znany również jako dppx).
autoimmunizacja w paraneoplastycznych zespołach neurologicznych wydaje się nadawać pewien stopień działania przeciwnowotworowego. Zapalenie podobne do tego, co widać w układzie nerwowym wpływa również na nowotwór.
odnotowano kilka przypadków, w których przeciwciało Hu występowało z klasycznymi objawami paraneoplastycznymi, które samoistnie ustępowały bez zidentyfikowania guza podstawowego. Może to być spowodowane samoistnym wyleczeniem raka, prawdopodobnie z powodu działania przeciwnowotworowego przeciwciał paraneoplastycznych.