przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) wynika z ekspansji klonalnych i doświadczonych antygenami dojrzałych limfocytów B, których akumulacja wynika z dynamicznej nierównowagi między śmiercią komórki a proliferacją. Ten pierwszy jest osłabiony przez nadekspresję anty-apoptotycznego białka BCL2 przez komórki CLL, a ten ostatni jest głównie napędzany przez receptor komórek B (BCR), kluczową cząsteczkę do wyjaśnienia patogennych i ewolucyjnych mechanizmów choroby.
przewlekła białaczka limfocytowa jest wysoce niejednorodną chorobą zarówno pod względem biologicznego krajobrazu, jak i przebiegu klinicznego, w tym odstępu od rozpoznania do pierwszej progresji wymagającego leczenia (time-to-first-treatment, TTFT), stopnia i czasu trwania odpowiedzi na leczenie, całkowitego przeżycia (OS) i ryzyka przekształcenia w agresywnego chłoniaka (zespół Richtera). Rokowanie pacjentów z PBL można dokładnie określić poprzez połączenie parametrów klinicznych i biologicznych, które obejmują cechy BCR, zmiany cytogenetyczne, markery immunofenotypowe i mutacje genowe. Niektóre biomarkery są również przydatnymi predyktorami odpowiedzi na terapię.
mutacje genów kodujących region zmienny łańcucha ciężkiego immunoglobuliny (IGHV) BCR stanowią jeden z najpotężniejszych biomarkerów prognostycznych i rzeczywiście był jednym z pierwszych zidentyfikowanych. Mutacje IGHV nigdy nie zmieniają się w czasie, a zatem stanowią odcisk palca choroby. W 1999 r. doniesiono, że pacjenci z PBL ze zmutowanymi genami IGHV (M-CLL) (tj. <98% odcięcia tożsamości IGHV od odpowiednika linii zarodkowej) wykazuje dłuższy TTFT i dłuższy czas przeżycia niż CLL z niezmutowanymi genami IGHV (U-CLL) (≥98%).1,2 późniejsza Identyfikacja w około 30% PBL stereotypowych BCR była jeszcze bardziej intrygująca.3,4 stereotypowych BCR (tj. tych o prawie identycznej długości regionu HCDR3, dzielonych aminokwasach w kluczowych pozycjach i nie-stochastycznym parowaniu genów IGHV i łańcucha lekkiego) identyfikuje podgrupy zdefiniowane jako „podgrupy”. Częściej w U-CLL (40%) niż w M-CLL (10%) u osób rasy kaukaskiej, CLL podgrupy wykazują charakterystyczne skojarzenia kliniczno-biologiczne: podgrupa #4, głównie M-CLL, jest związana z młodym wiekiem w momencie rozpoznania i chorobą wolentną; podgrupa #1, U-CLL, do bardzo agresywnego przebiegu klinicznego; podgrupa #8, U-CLL, do wyższego ryzyka rozwoju zespołu Richtera; podgrupa #2 do złego rokowania niezależnie od odsetka mutacji IGHV.5 chociaż wykorzystanie genu IGHV i częstość podgrup BCR mogą się różnić w populacjach o różnej częstości występowania PBL (tj. Chiński), interesujące jest to, że te skojarzenia klinicobiologiczne są prawdziwe we wszystkich grupach etnicznych.6
w 2015 r.pojawiła się również wartość statusu IGHV w przewidywaniu wyniku po chemioimmunoterapii, ponieważ pacjenci z M-CLL mają znacznie dłuższy czas przeżycia bez progresji (PFS), szczególnie gdy są pozbawieni zmian fluorescencyjnych in situ hybrydyzacji (FISH) o słabym ryzyku.Natomiast stało się jasne, że status IGHV nie wpływa na skuteczność inhibitora BTK ibrutynibu.8,9 sugeruje się zatem, że zarówno status IGHV, jak i delecje/mutacje TP53 powinny być badane w czasie progresji choroby, aby ukierunkować wybór terapeutyczny pierwszego rzutu pomiędzy chemioimmunoterapią a nowymi środkami.10 biorąc pod uwagę implikacje kliniczne, Grupa European Research Initiative on CLL (ERIC) przeprowadziła Międzynarodowy proces harmonizacji w laboratoriach w celu analizy i raportowania genów IGHV i TP53 w CLL, co doprowadziło do niedawno zaktualizowanych zaleceń.11,12
chociaż mechanizmy chorobotwórcze działające w PBL są dalekie od pełnego wyjaśnienia, funkcja onkogennego BCR jest pośrednio wykazywana przez wysoką skuteczność przeciw białaczkową inhibitorów kinazy blokujących sygnalizację BCR (tj. ibrutynib, idelalizyb, akalabrutynib, duvelizyb). Z jednej strony, w PBL, w przeciwieństwie do innych chorób limfoproliferacyjnych, BCR jest w stanie generować autonomiczną sygnalizację komórkową napędzaną przez interakcje między HCDR3 Bliskiego BCR (BCR-BCR) na powierzchni komórki.13 z drugiej strony Jakość sygnalizacji BCR jest niejednorodna: U-CLL są bardziej wrażliwe in vitro na ligację IgM pod względem modulacji profilu ekspresji genu, postępu w cyklu komórkowym i wzrostu proliferacji w porównaniu do M-CLL.Podobnie jak w przypadku powszechnie akceptowanego modelu, U-CLL wykazuje słabą autonomiczną sygnalizację BCR-BCR, niskie powinowactwo wiązania do auto-antygenów, zwiększoną odpowiedź na BCR i agresywny przebieg kliniczny, podczas gdy pacjenci z M-CLL wykazują silną autonomiczną sygnalizację BCR-BCR, która prowadzi do stanu anergicznego, niższej odpowiedzi proliferacyjnej po bodźcu BCR i ogólnego indolentnego przebiegu.15,16 model ten łączy wspólny mechanizm patogenny z biologiczną i kliniczną heterogenicznością PBL. Ponadto stereotypowanie BCR prawdopodobnie wspiera rolę ciśnienia antygenowego w wyborze klonu białaczkowego.3-5 wśród różnych czynników, które przyczyniają się do modulowania reakcji BCR, mikrośrodowisko z pewnością odgrywa istotną rolę, ponieważ komórki PBL w węźle chłonnym wykazują wzrost regulacji genów zaangażowanych w sygnalizację BCR i aktywację nfkb, w odróżnieniu od krążących komórek PBL od tego samego osobnika.17
chociaż mechanizmy napędzające heterogeniczność genetyki PBL są obecnie nieznane, ponieważ Kinetyka białaczki i złożoność genetyczna są zwykle ściśle powiązane, wydaje się, że BCR może odgrywać rolę w utrzymaniu stabilności genetycznej lub w nabywaniu niestabilności genetycznej w PBL. W rzeczywistości U-CLL I M-CLL wykazują zmienny udział różnych zmian genetycznych, jak również podgrup BCR; U-CLL jest wzbogacony biomarkerami o niekorzystnym znaczeniu prognostycznym, chociaż nie wyłącznie.
w niniejszym wydaniu Haematologica, w imieniu grupy ERIC, z dużej kohorty 2366 przypadków PBL, Baliakas et al.1900 stage a CLL, które zostały podzielone na dwie główne podgrupy immunogenetyczne CLL: U-CLL I M-CLL. Biorąc pod uwagę każdy z nich osobno, analizowali względną wagę różnych markerów prognostycznych w określaniu TTFT.Te markery prognostyczne obejmowały: wiek, płeć, zmiany CD38, zmiany ryb, TP53, SF3B1, NOTCH1, BIRC3, mutacje genu MYD88 oraz główne podgrupy BCR #1, #2 i #4.
to oparte na IGHV podejście prognostyczne sugeruje, że wśród Stadium a m-CLL, przypadki z trisomią 12 i stereotypową podgrupą #2 wykazują krótki TTFT po pięciu i dziesięciu latach od rozpoznania, podobny do tych z nieprawidłowościami TP53; w stadium a U-CLL, przypadki z mutacjami del(11Q) i/lub SF3B1 doświadczają TTFT tak krótkiego, jak przypadki z nieprawidłowościami TP53. Znaczniki te prawie całkowicie się wykluczają. Ważność modelu jest potwierdzona również w kohorcie zewnętrznej walidacji 649 Binet a CLL. Co ciekawe, płeć męska ujawnia się jako wyznacznik przebiegu choroby w obrębie u-CLL, powtarzającej się obserwacji, która nigdy nie została tak naprawdę uwzględniona.
ogólnie, biorąc pod uwagę pacjentów we wszystkich stadiach, w obrębie IGHV m-CLL, najniższa kategoria ryzyka (stopień a/nieprawidłowości nie-TP53/+12/podgrupa #2), reprezentująca 73% wszystkich M-CLL, wykazuje TTFT wynoszący odpowiednio 12% i 25% po pięciu i dziesięciu latach; oznacza to, że tylko 1 na 4 pacjentów wymagał leczenia po dziesięciu latach od rozpoznania. Kategoria pośredniego ryzyka (stopień a/TP53 nieprawidłowości/+12 / podgrupa #2), stanowiąca 14% wszystkich M-CLL, wykazuje TTFT wynoszący 40% i 55% po pięciu i dziesięciu latach, co oznacza, że 1 na 2 pacjentów nadal pozostaje nieleczony po dziesięciu latach od rozpoznania.
z drugiej strony, w obrębie IGHV u-CLL, Kategoria bardzo niskiego ryzyka (Stadium a/female/non-SF3B1 mutation/del11q), reprezentująca 13% wszystkich U-CLL, wykazuje TTFT wynoszący odpowiednio 45% i 65% po pięciu i dziesięciu latach, znacznie krótszy (mediana ttft 6,1 roku) niż pacjenci z M-CLL niskiego ryzyka (mediana ttft nie została osiągnięta). U pacjentów niskiego ryzyka (Stadium a/male/non-SF3B1 mutation/del11q) i średniego ryzyka (Stadium a/SF3B1 mutation/del11q), odpowiednio 19% i 24% WSZYSTKICH U-CLL, mediana TTFT wynosi 3,6 i 2,1 roku.
chociaż retrospektywny charakter badania i niejednorodność podawanych metod leczenia uniemożliwiają autorom ocenę OS w tej serii, dane te identyfikują istotne różnice między dwiema głównymi podgrupami immunogenetycznymi PBL i mogą pomóc w budowaniu nowej stratyfikacji ryzyka dla pacjentów z PBL, gdzie BCR odgrywa główną rolę jako rdzeń modelu prognostycznego. Na przykład trisomia 12, związana z pośrednim rokowaniem w PBL analizowanym jako całość, ma teraz lepszą definicję, mającą szkodliwy wpływ prognostyczny na ttft w obrębie m-PBL, ale nie w obrębie U-PBL. Ponadto podzbiór # 2 powinien zostać zidentyfikowany i zgłoszony, ponieważ ma niezależny wpływ na TTFT w ramach m-CLL.
zaproponowane dotychczas algorytmy prognostyczne CLL zawsze zawierały status IGHV. Jednak w sześciu różnych systemach punktacji (CLL-IPI, MDACC 2007, MDACC 2011, GCLLSG, Barcelona-Brno, O-CLL1) przewidywanie wyników zawodzi w proporcji od 22% do 35% wczesnej fazy CLL.Szczególnie w przypadku PBL niskiego ryzyka nadal istnieje znaczny odsetek pacjentów, u których występuje” wczesna ” progresja. Algorytm prognostyczny zbudowany w ramach kategorii IGHV u-CLL I m-CLL może przezwyciężyć to ograniczenie. Ma to implikacje kliniczne dla doradztwa pacjentów, planowania działań następczych i potencjalnego włączenia do badań badających wczesne metody leczenia dla etapu a PBL.
oczywiste jest, że w erze nowych leków wartość wszystkich algorytmów zaproponowanych do tej pory w zakresie przewidywania OS będzie musiała zostać ponownie oceniona, ponieważ inhibitory BCR/BCL2 mają moc przezwyciężenia prognostycznego wpływu mutacyjnego statusu IGHV. Na razie, oprócz delecji/mutacji TP53, wskazane jest rozważenie sekwencjonowania genów IGHV u wszystkich pacjentów z PBL wymagających leczenia pierwszego rzutu jako przewodnika do wyboru pomiędzy konwencjonalnymi i innowacyjnymi podejściami. W tym względzie inicjatywa ERIC dotycząca projektu harmonizacji IGHV i TP53 oraz systemu certyfikacji, wraz z zewnętrznymi kontrolami jakości w celu akredytacji laboratoriów przeprowadzających analizy IGHV / TP53, jest bardzo aktualnym wysiłkiem.