geny receptora docelowego leku w kardiologii
receptory β1 znajdują się w sercu i nerkach, gdzie biorą udział w regulacji częstości akcji serca, kurczliwości serca i uwalnianiu reniny w osoczu. Działanie za pośrednictwem receptora B1 przyczynia się znacząco do patofizjologii wielu chorób układu krążenia, w tym nadciśnienia tętniczego, choroby wieńcowej i niewydolności serca. W szczególności, uwalnianie reniny w osoczu i aktywacja układu renina-angiotensyna-aldosteron prowadzą do zwiększenia objętości krwi i zwężenia naczyń w nadciśnieniu. Wzrost częstości akcji serca i kurczliwości serca zwiększa zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen, przyczyniając się w ten sposób do niedokrwienia mięśnia sercowego u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca. Ponadto zwiększona aktywność współczulnego układu nerwowego jest jednym z podstawowych mechanizmów przyczyniających się do przebudowy serca i progresji niewydolności serca. W związku z tym β-blokery wywierają korzystny wpływ na choroby sercowo-naczyniowe, powodując obniżenie ciśnienia krwi w nadciśnieniu, obniżenie zapotrzebowania mięśnia sercowego na tlen w chorobie niedokrwiennej serca i osłabienie przebudowy serca w niewydolności serca. Istnieją dowody na to, że genetyczna zmienność receptora adrenergicznego β-1 (ADRB1) może wpływać na skuteczność terapii β-blokerem.
Adrb1 jest kodowany przez gen intronless zlokalizowany na chromosomie 10q24-26. W adrb1, P. S49G i P. R389G występują dwa powszechne Niesynonimiczne SNP. SNP S49G znajduje się w zewnątrzkomórkowym regionie receptora w pobliżu końca aminowego, a wariant R389G znajduje się w cytoplazmatycznym ogonie w domenie sprzęgania białka G adrb1. Badania in vitro wykazują mniejszą redukcję receptora w postaci receptora S49 i zarówno większe sprzęganie receptora z białkiem G, jak i większą aktywność cyklazy adenylowej w postaci r389 . Istnieją różnice etniczne w częstości występowania alleli S49G i R389G, z częstością G49 12 do 16% u rasy kaukaskiej i 23 do 28% u Afroamerykanów i częstością G389 24 do 34% u rasy kaukaskiej i 39 do 46% u Afroamerykanów. SNP S49G i R389g są w silnym LD tak, że allel G49 jest rzadko dziedziczony z G389.
Gen ADRB1 był głównym przedmiotem badań nad genetycznymi determinantami odpowiedzi na β-blokery w nadciśnieniu, chorobie wieńcowej i niewydolności serca. W każdym przypadku haplotyp R389 lub S49-r389 był związany z większą odpowiedzią na blokadę β, prawdopodobnie z powodu większej aktywności adrenergicznej z tym allelem i haplotypem. Na przykład leczenie nadciśnienia tętniczego metoprololem powodowało większe obniżenie ciśnienia krwi u pacjentów homozygotycznych dla haplotypu S49-R389 niż u nosicieli allelu G49 lub g389. U pacjentów z chorobą niedokrwienną serca haplotyp S49-R389 wiązał się ze zwiększonym ryzykiem zgonu w porównaniu z innymi haplotypami, co było efektem negowanym przez leczenie atenololem. U pacjentów z niewydolnością serca homozygotyczny genotyp R389 wiązał się z większą poprawą frakcji wyrzutowej lewej komory po zastosowaniu karwedilolu lub metoprololu oraz większymi przeżyciami po zastosowaniu bucindololu . Te dane kliniczne są zgodne z danymi in vitro sugerującymi większy wpływ agonistów (np. większy wpływ hemodynamiczny oparty na współczulnym układzie nerwowym) z allelami S49 i r389 i sugerują, że genotyp ADRB1 jest ważnym czynnikiem determinującym ciśnienie krwi i odpowiedź serca na β-blokery.
genotyp ADRB1 jest również związany z tolerancją β-blokera w niewydolności serca. β-blokery są wskazane u pacjentów z niewydolnością serca, ponieważ łagodzą szkodliwy wpływ współczulnego układu nerwowego na postęp niewydolności serca. Jednak, ponieważ β-blokery mają negatywne działanie inotropowe (to znaczy, zmniejszyć kurczliwość serca), mogą pogorszyć niewydolność serca po pierwszym uruchomieniu. Z tego powodu należy je rozpoczynać w bardzo małych dawkach z ostrożnym zwiększaniem dawki. Chociaż większość pacjentów z niewydolnością serca toleruje rozpoczęcie leczenia lekami blokującymi receptory β-adrenergiczne po zastosowaniu małych dawek i spowolnieniu zwiększania dawki, u niektórych pacjentów dochodzi do znacznego zaostrzenia niewydolności serca. Zbadano wpływ genotypu ADRB1 na tolerancję na rozpoczęcie i zwiększenie miareczkowania receptorów β-adrenergicznych i stwierdzono, że nosiciele allelu G389 lub homozygotów S49 częściej wymagają zwiększenia jednoczesnego leczenia niewydolności serca (głównie diuretyków) z powodu objawów pogorszenia niewydolności serca podczas miareczkowania receptorów β-adrenergicznych niż pacjenci z innymi genotypami.
gen receptora adrenergicznego Alfa 2C (ADRA2C), który pomaga regulować aktywność adrenergiczną, został również skorelowany z odpowiedzią β-blokera. Stymulacja ADRA2C reguluje reakcję współczulną poprzez hamowanie uwalniania noradrenaliny. Polimorfizm Adra2c Del322-325 powoduje wewnętrzną delecję 12 kwasów nukleinowych, powodując utratę 4 aminokwasów w białku ADRA2C i utratę funkcji białka. Można oczekiwać, że utrata funkcji ADRA2C spowoduje mniejsze hamowanie uwalniania noradrenaliny, a w konsekwencji zwiększenie poziomu noradrenaliny i napięcia współczulnego. Częstość występowania wariantu Del322-325 wykazuje dużą zmienność w zależności od pochodzenia, z częstością około 40% u Afroamerykanów i <5% u osób pochodzenia europejskiego. W dużym, wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu niewydolności serca, badacze odkryli, że osoby z allelem Del322 – 325 miały większe zmniejszenie aktywności współczulnej z bucindololem, nieselektywnym blokerem β z właściwościami blokującymi receptory α1. Jednak osoby z genotypem adra2c typu dzikiego (Ins322-325) uzyskiwały znaczące korzyści przeżycia z bucindololu, podczas gdy nosiciele alleli Del322-325 nie. Mechanizm leżący u podstaw tego związku nie został określony. Jednakże postawiono hipotezę, że znacząca aktywność sympatykolityczna z bucindololem w nosicielach alleli Del322 – 325 powodowała szkodliwe efekty kliniczne. Wyniki te mogą wyjaśniać negatywny związek pomiędzy stosowaniem bucindololu a przeżywalnością niewydolności serca w całej badanej populacji. W szczególności, podczas gdy karwedilol, metoprolol i bisoprolol wykazywały poprawę przeżycia w niewydolności serca, bucindolol nie był . Jednak w porównaniu z innymi badaniami β-blokerów, badanie z bucindololem objęło dużą liczbę Afroamerykanów, u których allel Del322 – 325, związany z brakiem korzyści z bucindololem, jest 10 razy częstszy.