rzadkie powikłanie trimetoprimu-sulfametoksazolu: aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych wywołane lekiem

Streszczenie

aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych wywołane lekiem jest rzadką, ale wymagającą diagnozą, najczęściej zgłaszaną w przypadku niesteroidowych leków przeciwzapalnych i antybiotyków. Trimetoprim / sulfametoksazol jest sulfonamidem, który jest szeroko stosowany w praktyce klinicznej do leczenia i profilaktyki różnych zakażeń. Aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych wywołane lekami, obserwowane podczas stosowania trimetoprimu / sulfametoksazolu, występuje głównie u pacjentów z pewnym stopniem upośledzenia odporności i jest rzadziej obserwowane u osób o właściwościach immunologicznych. Pacjent często wykazuje klasyczne objawy zapalenia opon mózgowych. Wczesna diagnoza jest ważna, ponieważ zaprzestanie antybiotyku prowadzi do szybkiej poprawy klinicznej. Aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych wywołane przez trimetoprim / sulfametoksazol nie zostało zgłoszone do programu FDA / med-Watch. Tutaj zgłaszamy dwa przypadki trimetoprimu / sulfametoksazolu: osoba kompetentna immunologicznie i osoba upośledzona immunologicznie, z których oba wykazywały objawy zapalenia opon mózgowych i negatywną infekcyjną obróbkę. Trimetoprim / sulfametoksazol jest rzadkim i tajemniczym działaniem niepożądanym w stosunku do powszechnie stosowanego antybiotyku. Należy ją uwzględnić w diagnostyce różnicowej pacjentów z ostrymi objawami podmiotowymi i przedmiotowymi zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, zwłaszcza po wykluczeniu przyczyn zakaźnych.

1. Wprowadzenie

zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych jest stanem zapalnym opon mózgowo-rdzeniowych, który jest zwykle spowodowany infekcją wirusową lub bakteryjną. Ważne jest różnicowanie etiologii zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych na aseptyczne i bakteryjne ze względu na różnice w ciężkości choroby, sposobach leczenia i implikacjach prognostycznych. Aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych odnosi się do zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, które nie jest spowodowane przez zakażenie bakteryjne, o czym świadczy ujemna hodowla bakteryjnego płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF). Leki, wirusy i nowotwory złośliwe są znanymi przyczynami aseptycznego zapalenia opon mózgowych. Aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych wywołane lekami (DIAM) jest rzadkim i tajemniczym działaniem niepożądanym niektórych leków, najczęściej NLPZ i antybiotyków. Trimetoprim / sulfametoksazol (TMP-SMX) jest kombinacją antybiotyków, która jest szeroko stosowana w profilaktyce i leczeniu zakażeń. TMP-SMX ma doskonałą penetrację tkanki do, na przykład, kości, prostaty i ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Podczas stosowania sulfonamidów występowały rzadkie, ale czasami śmiertelne reakcje. Reakcje te, między innymi, obejmują aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. DIAM obserwowany w przypadku tmp-SMX występuje głównie u pacjentów z pewnym stopniem upośledzenia odporności wynikającym z HIV / AIDS, przeszczepu narządów, choroby naczyń kolagenowych i nowotworu złośliwego. Jest to logiczne, ponieważ osoby te są znacznie bardziej narażone na konieczność stosowania TMP-SMX w profilaktyce lub leczeniu w porównaniu z młodymi immunokompetentnymi osobami, u których DIAM z TMP-SMX jest rzadko spotykany. W tym miejscu zgłaszamy dwa przypadki aseptycznego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych wywołanego przez tmp-SMX (tsiam) u odpowiednio upośledzonych immunologicznie i odpornych gospodarzy.

2. Przypadek 1

26-letnia kobieta bez znaczącej historii medycznej przedstawiona na oddział ratunkowy (ED) z silnym bólem głowy i gorączką przez 2 dni. Ból znajdował się na czubku głowy i promieniował do szyi. Podczas badania była w ciężkim stanie z powodu bólu głowy, miała tachykardię i gorączkę 101,1°F. miała sztywność karku, a znak Kerniga był pozytywny. Reszta badania była normalna. Dane laboratoryjne wykazały liczbę białych krwinek (WBC) 6000/cm3, hematokryt 38,8% i prawidłową chemię krwi. Badanie toksykologiczne moczu, analiza moczu i Posiew moczu były negatywne. RTG klatki piersiowej był w normie, elektrokardiogram wykazał tachykardię zatokową, a tomografia komputerowa bezkontrastowa głowy była w normie. Przeszła punkcję lędźwiową i została rozpoczęta od empirycznego dożylnego (IV) wankomycyny, ceftriaksonu i acyklowiru z powodu możliwego bakteryjnego zapalenia opon mózgowych na podstawie historii i badania. Analiza płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) wykazała glukozę 51 mg/dL, białko 110 mg/dL, WBC 152/µL, liczbę krwinek czerwonych 2/µL, monocyty 16% i polisegmentowane neutrofile 28%. Plama gramowa CSF nie wykazała komórek polimorficznych (PMN), kilku komórek jednojądrzastych i żadnych bakterii. Hodowla płynu mózgowo-rdzeniowego i łańcuchowa reakcja polimerazy wirusa opryszczki pospolitej (PCR) były ujemne. Poproszono o konsultację w sprawie choroby zakaźnej (ID). Podczas dalszych przesłuchań podała historię stosowania TMP-SMX do zum przed przyjęciem. Po ukończeniu trzydniowego kursu tmp-SMX u niej rozwinął się ból pleców, a następnie silny ból głowy i gorączka. Biorąc pod uwagę jej kliniczną prezentację, Brak dowodów na etiologię zakaźną w badaniach dotyczących płynu mózgowo-rdzeniowego oraz Związek czasowy ze stosowaniem TMP-SMX, postawiono diagnozę aseptycznego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych. Antybiotyki dożylnie zostały przerwane zgodnie z zaleceniami ID, a jej objawy całkowicie ustąpiły po leczeniu podtrzymującym. Została wypisana do domu w stabilnym stanie po trzech dniach i zalecono jej unikanie TMP-SMX w przyszłości.

3. Przypadek 2

48-letni mężczyzna z 20-letnim zakażeniem HIV w wywiadzie, cierpiał na bóle głowy i sztywność karku przez pięć dni. Pacjent zgłaszał również gorączkę, światłowstręt, rozproszone bóle mięśniowe i stawowe. Zaprzeczył zmianom widzenia, ataksji, afazji, kaszlu, biegunki, chorobom i niedawnym podróżom. Cztery tygodnie wcześniej, po rocznej przerwie, pacjent został ponownie poddany leczeniu przeciwretrowirusowemu (etrawiryna 200 mg dwa razy na dobę, raltegrawir 400 mg dwa razy na dobę, rytonawir 100 mg dwa razy na dobę i darunawir 600 mg dwa razy na dobę). W tym czasie rozpoczęto również profilaktyczną terapię tmp-SMX o podwójnej mocy (800 mg/160 mg) jedną tabletkę na dobę i azytromycynę w dawce 12 000 mg co tydzień. Jego ostatnie miano wirusa HIV-1 wynosiło 80 000 kopii / mL, a liczba komórek CD4 wynosiła 58 / µL. Po prezentacji pacjent był w ciężkim stanie z powodu bólu głowy i światłowstrętu. Temperatura po przyjęciu wynosiła 100,1°F z tętnem 90 / min. Na badaniu fizykalnym pacjent miał sztywność karkową wraz z dodatnimi objawami Kerniga i Brudzińskiego. Reszta badań była niczym niezwykła.

analiza płynu mózgowo-rdzeniowego wykazała WBC 11 / µL, z limfocytami 49%, monocytami 28% i PMN 16%. Glukoza wynosiła 60 mg / dL, białko 79 mg / dL, a plama w gramach była ujemna. Tomografia komputerowa i rezonans magnetyczny mózgu były w normie. Antygen kryptokokowy w płynie mózgowo-rdzeniowym, Toxoplasma PCR w płynie mózgowo-rdzeniowym i IgM / IgG we krwi, CMV NAAT w płynie mózgowo-rdzeniowym i we krwi, Rozszerzony panel wirusowy układu oddechowego NAAT przez wymaz z nosa (składający się z grypy A i grypy B, paragrypy 1-3, RSV, ludzkiego Metapneumowirusa, rinowirusa i adenowirusa), wirusa JC PCR w płynie mózgowo-rdzeniowym i enterowirusa NAAT w płynie mózgowo-rdzeniowym, wykonano w celu wykluczenia innych zakażeń u tego pacjenta z upośledzeniem odporności i uzyskano wynik ujemny. Wszystkie inne badania laboratoryjne były negatywne, w tym posiewy krwi. Pacjent empirycznie zaczynał od dożylnego podawania acyklowiru, ceftriaksonu i wankomycyny w ED, ale został zmieniony z ceftriaksonu na cefepim zgodnie z zaleceniem ID. Potrzebował też wielokrotnych dawek dożylnego hydromorfonu na ból głowy. Do trzeciego dnia hospitalizacji przerwano podawanie dożylne acyklowiru, cefepimu i wankomycyny. Na podstawie prezentacji klinicznej i wyników laboratoryjnych, które przemawiały przeciwko bakteryjnemu zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych, postawiono diagnozę aseptycznego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych. Ponieważ nie było dowodów na przyczynę zakaźną, tmp-SMX został zatrzymany w czwartym dniu hospitalizacji z obawy o możliwą średnicę i niedawne dodanie TMP-SMX przez jego dostawcę HIV.

następnego dnia pacjent zgłaszał poprawę światłowstręcenia, bólu głowy i sztywności karku. Został zwolniony w piątym dniu hospitalizacji. Po obserwacji tydzień po wypisie pacjent zgłosił całkowite ustąpienie objawów.

4. Dyskusja

dwóch przedstawionych tutaj pacjentów stosowało TMP-SMX w profilaktyce zum i PCP odpowiednio. Aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych wywołane przez TMP-SMX jest rzadką, ale ważną i często wymagającą diagnozą.

kombinacja TMP-SMX została zatwierdzona przez Amerykańską Agencję Żywności i Leków w 1973 roku. Został zatwierdzony jako połączenie leków ze względu na synergistyczne działanie 2 leków wytwarzających sekwencyjną blokadę drobnoustrojowej reduktazy dihydrofolianowej. Każdy lek jest szeroko rozpowszechniony w organizmie i może być wykryty w większości tkanek, w tym w płynie mózgowo-rdzeniowym. Okres półtrwania tmp w surowicy wynosi 8-10 godzin, a SMX 10 godzin . TMP-SMX jest szeroko stosowany w praktyce klinicznej ze względu na niski koszt i skuteczność w leczeniu typowych infekcji, takich jak zum, biegunka podróżnych i gronkowiec złocisty odporny na metycylinę infekcje skóry i tkanek miękkich. Stosowanie tego antybiotyku w leczeniu i profilaktyce zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jiroveci (PJP) zwiększa się wraz ze wzrostem zakażenia HIV. Niesie ze sobą dodatkową zaletę w postaci zapewnienia ochrony przed zakażeniem i reaktywacją Toxoplasma gondii, bakteryjnym zapaleniem płuc, zum i zakażeniami Nocardia, Legionella i Listeria. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi tmp-SMX są zaburzenia żołądkowo-jelitowe i wysypki skórne .

pierwszy udokumentowany przypadek DIAM został zgłoszony przez Widenera i Littmana w 1978 roku u młodej damy z toczniem układowym podczas terapii ibuprofenem . Kremer i in. w 1983 r. odnotowano przypadek DIAM u wcześniej zdrowej kobiety, u której rozwinął się ból głowy, ból szyi, nudności i wymioty 3 godziny po przyjęciu pierwszej dawki TMP-SMX . Najczęściej spotykane grupy leków biorących udział w DIAM obejmują NLPZ, antybiotyki (z tmp-SMX, najczęściej zgłaszane), leki przeciwpadaczkowe i leki immunosupresyjne/immunomodulujące (Tabela 1). Smilack przeanalizował czterdzieści jeden zgłoszonych przypadków TSIAM i odkrył przewagę kobiet i pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi. Sześć z czterdziestu jeden przypadków było leczonych TMP-SMX w profilaktyce PJP .

częste stosowanie profilaktycznego TMP-SMX u pacjentów zakażonych HIV zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia TSIAM w tej populacji . Ta diagnoza kliniczna powinna zostać włączona do listy rozważanych możliwości diagnostycznych u osób zakażonych wirusem HIV, u których występują objawy zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych. Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych wywołane przez Cryptococcus, kokcydioidomikoza, histoplazmozę lub inne zakażenie grzybicze stanowi Zdarzenie definiujące AIDS i występuje zwykle z bardzo niską liczbą CD4 . Omawiany tutaj pacjent miał liczbę CD4 równą 58 / µL, co umożliwiło etiologię grzybiczą, taką jak wymienione powyżej, ale wszystkie etiologie zakaźne zostały wykluczone podczas jego badania przed stwierdzeniem, że ma TSIAM.

TSIAM jest dobrze opisywany w literaturze z ponad 33 opisami przypadków i 41 udokumentowanymi pacjentami . Jednak częstość występowania i mechanizm chorobotwórczy tej choroby są nadal niepewne. Częstość występowania pozostaje nieznana, ponieważ większość przypadków nie jest zgłaszana, a wiele pozostaje nierozpoznanych . Wydaje się, że nie jest to związane z dawką lub czasem. Mechanizm reakcji nie pasuje do typowej klasyfikacji Gella i Coombsa, chociaż prawdopodobnie reprezentuje reakcję nadwrażliwości o podłożu immunologicznym. Zaobserwowano, że krótsze odstępy między spożyciem a początkiem objawów występują przy wielokrotnym narażeniu, co wspiera mechanizm alergiczny . Odpowiedź pośredniczona przez IgE jest mniej prawdopodobna w przypadku braku typowego stwierdzenia pokrzywki, obrzęku naczynioruchowego lub skurczu oskrzeli oraz z powodu braku natychmiastowej odpowiedzi . Możliwe mechanizmy obejmują zatem nieimmediowaną reakcję nadwrażliwości, bezpośrednią toksyczność leku i odkładanie się kompleksu immunologicznego . Antonen et al. zasugerował IL-6 jako potencjalnego mediatora.

objawy DIAM zwykle obejmują łagodny ból głowy, niską gorączkę, światłowstręt i sztywność szyi, chociaż zgłaszano zaburzenia hemodynamiczne i niewydolność oddechową wymagającą intubacji i przyjęcia na oddział intensywnej terapii . Opisane objawy mogą wystąpić u pacjentów wcześniej nieleczonych TMP-SMX, jak również u poprzednich użytkowników. Objawy te mogą wystąpić godziny do tygodni po podaniu leku. Analiza płynu mózgowo-rdzeniowego wskazująca na zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych wywołane przez TMP-SMX obejmuje pleocytozę neutrofilową i lekko podwyższone białko wraz z prawidłową glukozą i ujemną plamą gramową. Obrazowanie mózgu jest normalne w większości przypadków . Pacjenci zazwyczaj poprawiają się w ciągu 2-3 dni od zatrzymania antybiotyku, co odpowiada między 5 a 7 okresom półtrwania leku, w którym wyeliminowano 95 do 99% leku. Leczenie polega na odstawieniu leku i leczeniu wspomagającym. Jednakże, ponieważ objawy i wyniki laboratoryjne są nie do odróżnienia od częściowo leczonego bakteryjnego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, większość pacjentów z objawami zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych jest leczona dożylnie antybiotykami innej klasy i lekami przeciwwirusowymi w oczekiwaniu na wyniki badań bakteryjnych i wirusowych. Całkowite ustąpienie objawów bez nawrotu choroby po odstawieniu antybiotyków wyklucza częściowo leczone zapalenie opon mózgowych .

aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych wywołane lekiem jest zatem diagnozą wykluczenia, dokonaną po wykluczeniu przyczyn zakaźnych. Czasowy związek między zastosowaniem leku a późniejszym wystąpieniem objawów oponowych, ujemnym posiewem płynu mózgowo-rdzeniowego i ustąpieniem objawów po odstawieniu leku są kluczami do diagnozy. Ważne jest, aby pamiętać, że objawy mogą trwać kilka dni, aby rozwinąć się po pierwszej ekspozycji na lek. W rzeczywistości niektórzy pacjenci początkowo tolerują lek naruszający bez powikłań. Powtarzające się narażenie na lek zawsze będzie jednak wykazywać szybsze wystąpienie objawów, zwykle w ciągu kilku godzin. W ten sposób można postawić ostateczną diagnozę, jeśli to konieczne, z ponownym użyciem leku w kontrolowanym otoczeniu .

rozpoznanie i rozpoznanie zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych wywołanego przez TMP-SMX jest ważne, ponieważ można je leczyć przez odstawienie leku, a tym samym zapobiega się nawrotom. Wynik jest na ogół dobry, zwykle bez długoterminowych następstw. Rekonwalescencja jest zakończona przez większość czasu w ciągu 3 do 11 dni, nawet w przypadku najcięższych objawów .

5. Wnioski

u wszystkich pacjentów z objawami zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych i ujemnym wynikiem posiewu CSF powinien występować wysoki wskaźnik podejrzenia występowania DIAM. Należy uzyskać dokładną historię leczenia, w tym czasowy związek między zażywaniem narkotyków a wystąpieniem objawów. Neutrofilowe pleocytoza i ujemne kultury są niezbędne do diagnozy. Objawy zwykle ustępują szybko po usunięciu środka naruszającego. Potrzebne są dalsze badania w celu zidentyfikowania mechanizmu TSIAM i zidentyfikowania czynników zwiększających ryzyko reakcji.

konkurencyjne interesy

autorzy oświadczają, że nie mają konkurencyjnych interesów.