Detecção de Vírus e de Indução de Antiviral Vias de Sinalização por RIG-I-like Receptors RLR

Visão geral do RIG-I-like Receptors

O RIG-I-like receptors (RLRs) são uma família de cytosolic receptores de reconhecimento de padrões que são essenciais para a detecção de ARN viral e iniciando a resposta imunitária inata. A família RLR inclui três membros: gene I indutível do ácido retinóico (RIG-I), gene 5 associado à diferenciação do Melanoma (MDA5) e Laboratório de genética e fisiologia 2 (LGP2). Estes receptores são expressos tanto em tipos imunes como em tipos de células não imunes e regulam as vias sinalizadoras que promovem a expressão dependente do IRF3, do IRF7 dos interferões tipo I e tipo III (IFNs), e a expressão dependente do NF-kappa B das citoquinas pró-inflamatórias.

todos os três receptores da família RLR têm um domínio de Rna helicase DExD / H com actividade ATPase. Este domínio, juntamente com o domínio C-terminal adjacente é necessário para a ligação RNA. In addition, the C-terminal domains of RIG-I and LGP2 have been shown to act as repressor domains, ensuring that the receptors remain in an inactive conformation until they are bound by an activating RNA. Upstream of the RNA helicase domain, both RIG-I and MDA5 have two N-terminal caspase recruitment domains (CARDs) that mediate signaling by interacting with the CARD domain of the mitochondrial membrane-associated protein, interferão-beta promoter stimulator 1 (IPS-1), also known as Mitochondrial antiviral signaling protein (MAVS). LGP2 carece de um domínio de cartão N-terminal e é, portanto, incapaz de interagir com IPS-1/MAVS. Por esta razão, o LGP2 é pensado para regular positiva ou negativamente a sinalização RIG-I e MDA5 ao invés de funcionar como um receptor de sinalização por si só.

RIG-I e MDA5 reconhecem diferentes tipos de RNA viral, mas usam vias sinalizadoras comuns para responder a uma variedade de diferentes vírus. RIG-I liga-se preferencialmente a moléculas curtas de ARN de cadeia dupla trifosforilada (<300 bp) ou a RNA trifosforilada de cadeia única curta 5′ que contém algumas regiões de cadeia dupla. Além disso, o RIG-I é capaz de se ligar a RNAs de cadeia dupla específicas sem um fosfato de 5′ ou contendo um monofosfato de 5′. Em contraste, o MDA5 liga-se internamente a moléculas de RNA de cadeia dupla mais longa (>1 kb). A ligação do ARN pelo RIG-I ou MDA5 é seguida pela ligação não covalente ou covalente das cadeias poliubiquitinas não-anacoradas da lisina com 63 ligações aos receptores, o que promove a sua homotetramerização e estabilização. For RIG-I, covalent attachment of the K63-linked polyubiquitin chains has been suggested to involve the E3 ubiquitin ligases, TRIM25 and Riplet. Menos se sabe sobre os fatores necessários para a adição de cadeias de poliubiquitina à MDA5, mas como

RIG-I, pesquisas sugerem que esta modificação é essencial para a ativação adequada de vias sinalizadoras a jusante. Após oligomerização, RIG-I e MDA5 ativam IPS-1 / MAVS na membrana mitocondrial. A dimerização do IPS-1 / MAVS permite que ele se associe com várias proteínas adaptadoras, incluindo TRAF-2, TRAF-6 e TRADD, que recruta o ativador NF-kappa B associado à família TRAF-3 e TRAF (TANK) para desencadear a ativação da ligação do tanque kinase-1 (TBK1) e i kappa B kinase epsilon (IKK epsilon). O fosforilato de TBK1 e IKK IRF3 e IRF7, que então homodimerizam e translocam para o núcleo para promover a expressão de IFNs tipo I e tipo III. Ao mesmo tempo, o IPS-1/MAVS-TRADD complexo recrutas FADD e RIP1, levando à ativação da IKK alfa, beta e gama e a fosforilação de eu kappa B. Esta fosforilação promove a hidrolase-dependente proteasomal degradação de eu kappa B, permitindo-NF-kappa B para translocar para o núcleo e induzir a expressão de seus genes alvo. Além dos TRAFs e do TRADD, duas outras proteínas que interagem IPS-1/MAVS também podem estar envolvidas em facilitar a sinalização RIG-I. Demonstrou-se que a IPS-1/MAVS se associa tanto à Translocase da membrana exterior 70 (TOM70) na mitocôndria como ao Estimulador dos genes do interferão (STING), uma proteína transmembranar que se localiza na membrana externa do retículo endoplasmático. Estudos de sobre-expressão e knockdown do siRNA sugerem que tanto TOM70 quanto STING são necessários para a produção de IFN tipo I dependente do IRF3 após infecção por vírus activadores do RIG-I específicos.

para saber mais, visite a nossa área de pesquisa de receptores RIG-I-like.