Hepatite B a vacinação dos recém-nascidos na China rural: avaliação de uma aldeia, fora da cadeia de frio estratégia de entrega

Lixia Wang uma, Junhua Li b, Haiping Chen c, Fangjun Li b, Gregory L Armstrong d, Carib, Nelson e, Wenyuan Ze c, Craig N Shapiro d

Introdução

Globalmente, crônica, cirrose e câncer de fígado causada pela infecção com o vírus da hepatite B (VHB) causar 600 000 mortes por ano.1 transmissão Vertical (da mãe para o bebê no nascimento) é uma importante via de transmissão do VHB em áreas como a Ásia, onde persistentes infecções são altamente endêmicas (prevalência de hepatite B antígeno de superfície , > 8%) e a prevalência do antígeno da hepatite B (HBeAg, um marcador serológico, que se correlaciona com um aumento de risco de transmissão) é alta entre cronicamente infectados mães.1-3 a vacinação contra o VHB é aproximadamente 90% eficaz na prevenção da transmissão perinatal quando a primeira dose (“dose de nascimento”) da vacina é administrada nas 24 horas seguintes ao nascimento.2 recomenda esta prática em países com transmissão perinatal substancial.2

dar vacina contra a hepatite B (HepB) nas 24 horas seguintes ao nascimento de crianças nascidas em áreas remotas, especialmente para as nascidas em casa, pode ser difícil logisticamente devido à falta de infra-estrutura de cadeia fria. Embora a China recomende que a primeira dose da vacina HepB seja administrada à nascença, seguida pela segunda e terceira doses aos 1 e 6 meses de idade, a administração atempada (nas 24 horas após o nascimento) da dose de nascimento é baixa. Os resultados de um inquérito nacional realizado em 1999 mostraram que, entre as crianças que receberam a primeira dose de vacina HepB, apenas 39% a receberam nas 24 horas seguintes ao nascimento.4 entre as crianças nascidas em casa – que representam pelo menos 17% da coorte de nascimento, ou 2,3 milhões de crianças por ano – a administração atempada entre aqueles que tinham recebido uma primeira dose foi ainda mais baixa (17%).4,5 uma pesquisa serológica nacional em 2002 mostrou que a prevalência do Aghbs foi de 5% entre as crianças em geral e foi especialmente alta entre as crianças em áreas rurais (8%).6

Como uma estratégia para melhorar a cobertura do HepB vacina de dose no nascimento, QUE recomenda o uso da vacina contra o frasco de monitores (VVMs) – calor sensível rótulos que mudam de cor com a exposição cumulativa ao calor excessivo – em combinação com o treinamento adequado de vacina fornecedores; HepB vacina pode ser armazenado sem refrigeração quando rotulados com VVMs.7,8 a vacina HepB mantém a sua potência por 1-3 meses a temperaturas até 37 °C e pode ser armazenada com segurança fora da cadeia fria em climas tropicais.9-12 a Indonésia introduziu com sucesso uma estratégia fora da cadeia fria para a entrega da dose de nascimento da vacina HepB em todo o país, armazenando a vacina nas casas das parteiras da aldeia para tornar a vacina mais prontamente disponível para nascimentos em casa.12 embora a estratégia seja altamente promissora, o seu afastamento das práticas padrão de cadeia fria e as preocupações sobre a logística da imunização baseada no domicílio têm limitado a sua introdução noutros países.13

o nosso estudo explorou a viabilidade e a eficácia de uma estratégia de aldeia, fora da cadeia fria, para melhorar a administração atempada da dose de nascimento da vacina HepB nas zonas rurais da província de Hunan, China. Explorámos ainda o uso de um dispositivo de injecção pré-cheia (Uniject) para administrar a vacina HepB em aldeias fora da cadeia de frio.

métodos

vacina HepB

a vacina HepB recombinante utilizada no estudo foi produzida por Beijing Tiantan Biological Products, Pequim, e foi fornecida em ampolas de dose única ou em dispositivos Unijectos, ambos preenchidos na China. Toda a vacina foi fornecida com VVMs ligado quer à ampola quer à embalagem Uniject. O desenho do estudo permitiu que as vacinas fossem mantidas fora da cadeia fria até que a VVM indicasse que deveriam ser eliminadas, mas por um período máximo de 1 mês.

dispositivos de injecção

nas áreas de estudo, foram utilizadas seringas auto-desactivadas ou dispositivos Unijectos para administrar a vacina. Uniject é um dispositivo de injeção de dose única desenvolvido pelo Programa de tecnologia apropriada em Saúde (PATH) e licenciado para Becton & Dickinson para produção e distribuição comercial. O dispositivo é compacto, autónomo e não reutilizável, compreendendo uma agulha hipodérmica colocada num pequeno blister plástico pré-cheio com uma dose única de vacina.O estudo foi realizado na província de Hunan entre setembro de 2003 e setembro de 2004. Dentro da província, três condados – Sangzhi, Longshan e Fenghuang – foram escolhidos com base em altas proporções (40-60%) de nascimentos fora do hospital. Em todos os três condados, como no resto da China, a vacinação HepB é recomendada para todas as crianças desde o nascimento. Dentro dos três condados, todos os townships situados a pelo menos 20 km da capital do Condado (81 de 116 townships no condado) foram escolhidos para participar do estudo. Os municípios participantes incluíam 957 aldeias, com uma população total de cerca de 800 000 habitantes.

participantes no estudo

durante o período de estudo, 6988 crianças nasceram nos três grupos de estudo. Na pesquisa de cobertura de base, havia 1202 bebês, com 42,4% nascidos em casa. Na pesquisa de cobertura de seguimento, havia também 1202 bebês, 38,5% nascidos em casa. Na pesquisa serológica, havia 606 crianças.

procedimentos de Estudo

Rurais de municípios (os situados a mais de 20 km da capital do condado) em municípios participantes foram divididas aleatoriamente em três grupos:Grupo 1 (ampola dentro da cadeia de frio): HepB vacina utilizada foi fornecida em ampolas, armazenados dentro da cadeia de frio e administrado usando o auto-desativar seringas para lactentes no município de hospitais. As práticas de vacinação contra a hepatite B nestas cidades diferiam apenas das práticas pré-estudantis na medida em que havia uma sensibilização adicional sobre a importância da vacinação. Pais de crianças nascidas fora do hospital foram solicitados por aldeia médicos para trazer seus filhos para o hospital logo após o nascimento, o quanto possível, para a primeira dose de HepB vacina;o Grupo 2 (ampola fora da cadeia de frio): HepB vacina foi fornecida em ampolas, armazenados fora da cadeia de frio em aldeias, e administrado usando o auto-desativar seringas por localidade-base de trabalhadores de saúde para bebês em suas casas;Grupo 3 (HepB-Uniject fora da cadeia de frio): HepB vacina foi fornecida em Uniject dispositivos, armazenados fora da cadeia de frio em aldeias e administrado pela aldeia trabalhadores de saúde para crianças em suas casas.Nos grupos 2 e 3, de bebês nascidos em um hospital recebeu a dose no nascimento, no hospital, utilizando vacina armazenados na cadeia de frio, e de bebês nascidos em casa receberam a vacina armazenados fora da cadeia de frio, à temperatura ambiente, o provedor da casa ou clínica em uma caixa protegida da luz solar direta, congelamento, calor excessivo e fontes de adulteração. Em todos os grupos, a segunda e terceira doses da vacina HepB foram armazenadas e administradas de acordo com a atribuição do grupo, ou seja, dentro da cadeia fria (grupo 1) ou fora da cadeia fria (grupos 2 e 3).

sensibilização

no início do estudo, os investigadores reuniram-se com funcionários de saúde pública a todos os níveis, incluindo township health care workers, village doctors and midwives. Além disso, os moradores dos três condados foram informados do estudo por uma variedade de meios, incluindo anúncios de serviço público em mídia impressa e de transmissão. As informações fornecidas incluíam uma explicação da importância da imunização por HepB e da dose de nascimento.

monitorização da temperatura

em cada grupo de estudo dentro de cada condado, foi seleccionada aleatoriamente uma clínica de imunização para monitorizar a temperatura da vacina. Gemini TinyTalk Data Loggers, que são registradores Eletrônicos de temperatura-dados, foram armazenados com as vacinas de estudo para monitorar as temperaturas de armazenamento.

avaliação do impacto

foram realizados dois inquéritos, um antes da implementação do estudo (o “inquérito de cobertura de base”) e outro depois (o “inquérito de cobertura de seguimento”), para avaliar o impacto das intervenções na administração atempada da dose de nascimento da vacina contra o HB. Para ambas as pesquisas, foi utilizada uma modificação da pesquisa de imunização por cluster da OMS.14 em cada um dos três grupos de estudo, 40 aldeias (aglomerados) foram escolhidas aleatoriamente com probabilidade proporcional ao tamanho. Em cada aldeia seleccionada, a equipa de inquérito começou no centro da aldeia e continuou numa direcção escolhida aleatoriamente até ter identificado e entrevistado os pais de, pelo menos, 10 crianças entre os 9 e os 20 meses de idade para o inquérito de base e entre os 1 e os 11 meses para o inquérito de acompanhamento (que se centrou na dose de nascimento e foi realizado imediatamente após a intervenção). Os entrevistadores perguntaram sobre o recebimento de imunizações e razões para qualquer atraso na administração da dose de nascimento da vacina HepB. Os entrevistadores também revisaram cartões de imunização mantidos pelos pais e registros de imunização nos escritórios dos trabalhadores da aldeia e do município de saúde.

Avaliação da resposta imunológica

Em outro levantamento para comparar as respostas de anticorpos à vacina (o inquérito serológico), cerca de 200 crianças de cada grupo (de 12,8%, 11,4% e de 10,7% do número total de crianças vacinadas durante o estudo em grupos 1, 2 e 3, respectivamente) foram selecionados de forma aleatória no final do estudo, a fim de dar amostras de sangue. A elegibilidade foi restringida a crianças com idades entre os 7-11 meses que tinham recebido as três doses da vacina contra a HB, incluindo uma dose de nascimento (definida como uma dose administrada nas 24 horas seguintes ao nascimento) e que tinham recebido a última dose pelo menos um mês antes do estudo.

todas as amostras de soro foram testadas pelo radioimunoassay (fornecido pelo Bei Fang Biological Technical Institute, Pequim) no National Vaccine and Serum Institute (NVSI) para o HBsAg, anticorpos para o HBsAg (anti-HBs) e anticorpos para o antigénio do núcleo do HBV (anti-HBc). Para amostras com títulos não detectáveis, um valor de 2.0 mUI/ml (limite inferior de detecção do doseamento) foi atribuído ao cálculo do título médio geométrico. Os títulos anti-HBs foram estimados por diluição em série.

métodos estatísticos

para todas as análises, o recebimento atempado da dose de nascimento foi definido como o recebimento da primeira dose de vacina contra a HB nas 24 horas seguintes ao nascimento. Os inquéritos de base e de seguimento foram analisados com o CSAMPLE (centro de controlo e prevenção de doenças dos EUA) e o SUDAAN (RTI International, Research Triangle Park, Carolina do Norte, EUA), que têm em conta a amostragem agrupada utilizada nestes inquéritos. Proporções foram comparadas pelo teste chi-quadrado como implementado em SUDAAN. Todas as outras análises foram realizadas com SAS (RTI International, Research Triangle Park, Carolina do Norte, EUA). Os inquéritos de base e de acompanhamento tiveram como base a probabilidade de detectar uma melhoria de 15% na cobertura da dose de nascimento se a cobertura fosse de 75% no grupo de não intervenção, assumindo um efeito de concepção de 1,5. A pesquisa serológica foi powered para detectar um declínio de 10% na taxa de seroprotecção se a taxa de base foi 95%.O estudo foi realizado pela NVSI e pelo centro Provincial Hunan de controle e prevenção de doenças, com financiamento da PATH e assistência técnica da PATH e dos Centros De Controle e prevenção de doenças (CDC). Comitês de revisão ética na NVSI, PATH e CDC revisaram e aprovaram o protocolo antes do início do estudo. Todas as famílias das crianças incluídas deram consentimento informado por escrito para participar do estudo.

Resultados

Oportuna a administração de dose no nascimento

Cobertura de nascimento dose de HepB vacina administrada em tempo aumentou em todas as três grupos: de 8,0% para 57.9% no grupo 1 (ampola dentro da cadeia de frio), a partir de 11,3% 67.8% no grupo 2 (ampola fora da cadeia do frio), e de 6,8% para 77,3% grupo 3 (HepB-Uniject fora da cadeia de frio), com a P P = 0,043 para o grupo 1 versus grupo 2, P = 0.042 para o grupo 2 versus grupo 3, P

Entre os bebês nascidos em um hospital, o nascimento de doses de vacinas a cobertura de aumento de 13,4% (95% intervalo de confiança, IC, de 10,4–16.4%) a 81, 9% (IC 95%, 78, 3–85, 5%; Fig. 1). Nascimento-dose cobertura foi maior no grupo 3 (87.6%; 95% CI, 82.0–93.2%) do que no grupo 1 (77.9%; 95% CI, 71.4–84.3%), mas o grupo 2 (80.3%; 95% CI, 74.9–de 85,7%) não foi significativamente diferente dos outros dois grupos (Fig. 1).

Fig. 1. Proporção de crianças que receberam a primeira dose de vacina contra a hepatite B nas 24 horas seguintes ao nascimento em casa ou no hospital, por grupo de estudo, Hunan, China

entre as crianças nascidas em casa, a cobertura da dose de Nascimento também aumentou nos três grupos, especialmente nos grupos fora do frio. Nascimento-dose cobertura foi maior no grupo 2 (51.8%; 95% CI, 40.9–62.7%) e grupo 3 (66.7%; 95% CI, de 56,9–de 76,5%) do que no grupo 1 (de 25,2%; 95% CI, 14.6–35.7%; P

Para bebês nascidos em casa entre todos os grupos, o nascimento de dose cobertura foi maior para aqueles vacinados em casa do que aqueles que foram levadas pelos pais para o município de hospitais para a vacinação (73.5% versus de 32,8%; P

Um exemplo de pais lhe foi perguntado por que seus filhos não tinham sido vacinados no prazo de 24 horas após o nascimento. Antes do estudo, 78% dos pais disseram que a principal razão era que não tinham sido informados por um profissional de saúde sobre a importância de receber a vacina HepB nas 24 horas após o nascimento. Após o estudo, a proporção que deu esta resposta diminuiu para 41% (Tabela 2). Para crianças nascidas em casa, a segunda razão mais comum foi “residência muito longe das clínicas de imunização” (11% antes do estudo e 19% depois do estudo).

• Quadro 1. Melhorias no fornecimento atempado da vacina contra a hepatite B à nascença, por grupo de estudo, Hunan, China
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• Tabela 2. Razões dadas pelos pais para o final da administração da vacina contra a hepatite B de nascimento de crianças nascidas em casa ou no hospital, em Hunan, na China
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Resultados do inquérito serológico

De 606 crianças no inquérito serológico, todos os quais tinham recebido três doses de HepB vacina, incluindo o nascimento de dose, 580 (96%) tinham níveis detectáveis de anti-HBs e 89% tinha níveis de ⩾10 mIU/ml (“níveis de proteção”). Não houve diferenças significativas entre os grupos na proporção de lactentes com seroprotective níveis (grupo 1, 89%; grupo 2, 91%; grupo 3, 89%) ou nos títulos médios geométricos dos anti-HBs (grupo 1, 95, 5 mUI/ml; grupo 2, 93, 3 mUI/ml; grupo 3, 102, 3 mUI/ml). De todas as crianças do estudo serológico, 5 (0, 8%) foram HBsAg-positivas e anti-HBc positivas (grupo 1, 0, 5%; Grupo 2, 0, 5%; Grupo 3, 1, 5%; P = 0, 43 para as diferenças entre os grupos).

monitorizar a armazenagem da vacina e os acontecimentos adversos

dois dos três frigoríficos do município monitorizados nos locais do grupo 1 mostraram temperaturas inferiores a 0 °C. num frigorífico, a temperatura foi inferior a 0 °C durante cerca de 4 meses. Ao sair do hospital municipal, a vacina nos municípios dos grupos 2 e 3 foi exposta a temperaturas que variavam entre 2 °C e 30 °C, com uma temperatura média de armazenamento fora do frio de 16 °C. de 15 000 doses distribuídas fora da cadeia fria, 50 doses de diferentes aldeias dos grupos 2 e 3 tiveram de ser descartadas devido a alterações de cor VVM indicativas de exposição excessiva ao calor.

os acontecimentos adversos graves após a administração da vacina HepB foram monitorizados utilizando o sistema de monitorização passiva de rotina da China; nenhum foi notificado durante o estudo.

Discussão

O elevado risco de transmissão do VHB de uma mãe infectada para o bebê recém-nascido e as graves consequências a longo prazo da perinatal da infecção pelo VHB (por exemplo, cirrose ou câncer de fígado) fazer a prevenção da transmissão através da imunização no nascimento particularmente importante.15 em áreas remotas na China e outros países onde muitas crianças nascem em casa, a administração atempada (dentro de 24 horas) da vacina HepB tem sido difícil de conseguir usando métodos de rotina de administração de imunização. Este estudo mostrou que a administração atempada da primeira dose de vacina HepB a recém-nascidos pode ser substancialmente melhorada através de esforços de sensibilização do público e formação de profissionais de saúde e, especialmente para crianças nascidas em casa, através do armazenamento de vacinas em aldeias fora da cadeia fria e da administração de vacinas por profissionais de saúde das aldeias.A expansão do papel dos profissionais de saúde existentes nas aldeias é uma forma eficaz de melhorar o acesso à imunização das populações de difícil acesso. Embora a tendência na China tenha sido para incentivar nascimentos e imunização de dose de nascimento HepB em hospitais, este estudo validou uma estratégia alternativa para áreas onde não é viável para as mulheres dar à luz em hospitais. Para as crianças nascidas em casa, a imunização em casa por profissionais de saúde das aldeias resultou em taxas substancialmente mais elevadas de administração atempada da primeira dose de vacina HepB em comparação com a imunização em hospitais township. Armazenar a vacina fora da cadeia de frio nas casas ou clínicas de saúde dos trabalhadores da aldeia é uma abordagem simples e viável para permitir a imunização baseada na aldeia em áreas onde a refrigeração não é confiável. Além disso, de acordo com o costume local em algumas áreas minoritárias, recém-nascidos não podem ser retirados de casa durante o primeiro mês após o nascimento. A imunização em casa é a única forma de administrar a primeira dose da vacina HepB a tempo nestas populações. Este estudo confirmou os resultados de outros estudos no Vietname, na Indonésia e na China que demonstraram que a vacina HepB é estável quando utilizada fora da cadeia fria.7, 816

as preocupações mais comuns sobre a retirada de vacinas da cadeia fria e da infra – estrutura hospitalar – exposição à temperatura e segurança da injecção-não foram consideradas problemas neste estudo. Na verdade, os resultados da monitorização da temperatura mostram que armazenar a vacina dentro da cadeia fria pode ser problemático se, como observado aqui, a vacina for submetida a congelação em frigoríficos de cadeia fria. Embora a vacina HepB seja relativamente tolerante ao calor, dissocia-se do seu adjuvante e pode perder imunogenicidade se congelada.Vários estudos realizados noutros países demonstraram que as vacinas são frequentemente expostas a temperaturas de congelação na cadeia fria.18-20 retirar a vacina da cadeia fria pode potencialmente diminuir o risco de lesão da vacina causada por congelação inadvertida. No entanto, em climas frios, as vacinas armazenadas fora da cadeia fria teriam de ser protegidas da congelação durante os meses de Inverno, e um estudo repetido num clima frio pode justificar-se para avaliar os riscos de congelação da vacina fora da cadeia fria.

Mesmo entre bebês nascidos em áreas onde a vacina não foi armazenado fora da cadeia de frio (grupo 1), em tempo hábil administração de HepB vacina aumentou substancialmente para bebês nascidos em casa, e para aqueles que nasceram em hospitais, apesar da ausência de outras intervenções de sensibilização através do provedor de treinamento e supervisão. Esta constatação sublinha a importância da monitorização contínua e do apoio do programa na optimização dos resultados de novos programas, tais como a introdução da dose de nascimento da vacina HepB. O inquérito de acompanhamento revelou que alguns profissionais de saúde estavam relutantes em dar a dose de nascimento da vacina a lactentes considerados doentes, fracos ou de baixo peso à nascença, sublinhando ainda a necessidade de monitorização do pessoal hospitalar para garantir que todos os lactentes nascidos nos hospitais recebem a dose de nascimento da vacina HepB a tempo.

esta estratégia baseada em aldeias e fora de cadeia fria é relevante para a redução global da infecção pelo VHB, uma vez que a OMS estima que mais de 50% das crianças do mundo nascem em casa.1 Esta estratégia poderia ser aplicada em muitos países onde os profissionais de saúde vivem entre populações que não são acessíveis pelo sistema de saúde formal. Poderia ser benéfico não só em áreas geograficamente isoladas, mas também em áreas urbanas onde as diferenças culturais impedem o acesso a imunizações clínicas. ■

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afiliações

• programa para tecnologia apropriada na saúde, escritório de Pequim, China. Current address: Environment, Science, Technology and Health Section, United States Embassy, 3 Xiu Shui Bei Jie, Jian Guo Men Wai, Chao Yang District, Beijing 100600, China.
• Hunan Center for Disease Control and Prevention, Hunan, China.
• National Vaccine and Serum Institute, Beijing, China.
• divisão da hepatite Viral, National Center for Infectious Diseases, Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, Geórgia, EUA.
• Program for Appropriate Technology in Health, Seattle, Washington, USA.