depois de aparecer em várias peças, Tierney mudou-se para Los Angeles, Califórnia, em 1987, onde sua grande chance foi um papel na troca de estudantes de filmes feitos para a TV da Disney. O primeiro papel de Tierney em um filme foi em um filme independente de baixo orçamento chamado Dead Women in Lingerie, que foi filmado em 24 dias. Apesar de receber um lançamento em DVD em 2005, o filme ainda não recebeu um lançamento nos cinemas.Tierney teve uma série de pequenos papéis no cinema e na televisão e um papel co-estrelado em 704 Hauser, um curto spin-off de 1994 de todos na família, mas recebeu pela primeira vez uma exposição nacional regular com seu papel principal na sitcom NewsRadio de 1995 a 1999. Enquanto fazia parte do elenco da NewsRadio, ela também estrelou vários filmes de sucesso do final dos anos 1990 e início dos anos 2000, como o medo Primal, mentiroso, cores primárias, forças da Natureza e Bem-vindo a Mooseport.Após o cancelamento da NewsRadio, Tierney decidiu não participar de outra sitcom.:
hen NewsRadio foi cancelado,… Pensei que, provavelmente, não haveria algo como outra vez para mim… Então, quando as urgências ligaram … era uma forma de ficar lá que me ia continuar a interessar.De 1999 a 2008, Tierney interpretou a enfermeira Abigail” Abby ” Lockhart nas urgências, uma personagem que começou como convidada em novembro de 1999 e depois expandiu-se em fevereiro de 2000 para um papel regular em tempo integral como enfermeira nas urgências e, mais tarde, após a conclusão da Faculdade de medicina, um médico. Ela se reuniu com sua co-estrela da NewsRadio Khandi Alexander, que naquela época também tinha um papel recorrente nas urgências. Em um ano, o trabalho de Tierney em ER lhe rendeu uma indicação ao Emmy Award, um reconhecimento que ela credita a um arco de história “suculento” com Sally Field como a mãe de Lockhart, Maggie Wyczenski, que tem transtorno bipolar.
Tierney confirmou em abril de 2008 que ela estaria deixando ER pouco depois do início da décima quinta temporada do show. Em outubro de 2008, ela fez sua última aparição regular na série após quase 10 temporadas no show. Ela retornou para fazer uma aparição em um episódio adicional mais tarde em 2009, no final da temporada final.
Tierney em 2015.Tierney’s highest-profile film while being part of the ER cast was the 2002 film Insomnia, which was directed by Christopher Nolan. Nesse mesmo ano, ela também estrelou na Escócia, Pa. onde ela interpretou uma personagem do tipo Lady Macbeth escrita especificamente para ela por Billy Morrissette, seu marido na época. Ela foi elogiada pelos críticos por seu desempenho. Ela também colaborou com o escritor de notícias Joe Furey para um especial “Working with Joe Furey” featurette para o amor e apoio do Filme de Furey.
em 2004, Tierney ganhou o torneio da Segunda Temporada de Celebrity Poker Showdown contra Lauren Graham, que teve um papel convidado na quarta temporada de NewsRadio. Tierney retornou ao palco em maio de 2006, em uma aparição ao lado de Eric McCormack na estréia Off Broadway De Some Girl(s). Ela também apareceu nos filmes Semi-Pro de 2008, Baby Mama, the Go-Getter e Finding Amanda. Tierney também desempenhou o papel de Laurel na peça Off Broadway três mudanças com Dylan McDermott de 16 de setembro a 4 de outubro de 2008.Tierney voltou para a televisão, interpretando a personagem recorrente Kelly McPhee na série “Rescue Me” da FX em 2009 e 2011 durante sua última temporada. Ela substituiu Joely Richardson como a protagonista feminina da série de televisão “The Whole Truth” de 2010, após Richardson sair para passar mais tempo com sua família. O papel de Tierney no show, um drama legal produzido por Jerry Bruckheimer, marcou seu retorno à televisão depois de se recuperar de cirurgia de mama e tratamentos de câncer. A ABC cancelou toda a verdade após quatro episódios devido a baixas audiências.Em 2010, Tierney tornou-se membro da companhia de teatro experimental de Nova Iorque The Wooster Group. Ela se apresentou junto com Frances McDormand na refilmagem de 2010 do Grupo Wooster do Atlântico Norte, dirigida por Elizabeth LeCompte. De 2016-2019, ela interpretou a feminista Germaine Greere no caso da Câmara Municipal, também dirigido por LeCompte. A própria Tierney concebeu a ideia para esta peça, que recria um debate raivoso sobre a libertação das mulheres que Norman Mailer organizou com proeminentes feministas em 1971.
em fevereiro de 2011, Tierney fez sua estréia no Gate Theatre na estréia de Dublin do Deus da Carnificina de Yasmina Reza (tradução por Christopher Hampton) ao lado de Ardal O’Hanlon. Também em 2011, Tierney apareceu em um episódio do Office (S8E9: Mrs. California) como esposa de Robert California.Em setembro de 2012, Tierney começou um papel recorrente no drama legal The Good Wife da CBS, interpretando Maddie Hayward. Em 2013, Tierney se juntou ao elenco do Showtime The Affair, interpretando Helen Solloway, pelo qual ela ganhou o Globo de ouro em 2016.
em 2018, Tierney co-estrelou com Steve Carell e Timothée Chalamet no filme de drama da família negra Beautiful Boy, baseado nas memórias de mesmo nome de David Sheff. Em 2019, Tierney apareceu no relatório como ” um intenso, motivado, um pouco vingativo especialista em Contraterrorismo determinado a ficar por trás de qualquer programa que promete obter a informação que vai impedir que outro ataque aconteça.”.
em 2019, Tierney originou o papel principal de Elizabeth na estréia da costa oeste de Jen Silverman’s play Witch no Geffen Playhouse, dirigido por Marti Lyons.Em Março de 2020, Tierney juntou-se ao elenco da Ferrugem Americana da Showtime.
em outubro de 2020, Tierney juntou-se ao elenco da “Showtime’s Your Honor”.
