Redefinir os critérios para o diagnóstico da DPOC

Pneumologista James Crapo pode ser semi-aposentado, mas isso não o impediu de tentar revolucionar o campo da doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC). Aos 76 anos, Crapo continua co-diretor de um estudo observacional massivo de fumantes em todos os Estados Unidos chamado COPDGene, que ele e seus colegas começaram há 12 anos na National Jewish Health em Denver, Colorado. Desde 2008, pesquisadores COPDGene têm trabalhado para definir o espectro de cursos de doenças que levam à COPD, rastreando a saúde e a genética de mais de 10.000 fumantes atuais e antigos. O principal objetivo dos pesquisadores é entender por que apenas algumas pessoas desenvolvem a doença. Mas ao longo do caminho, os dados levaram-nos a concluir que a definição atual da doença é muito estreita. No que diz respeito ao frapo, tem de ser completamente reescrito.

desde o final da década de 1990, a DPOC tem sido diagnosticada de acordo com um conjunto de critérios desenvolvidos pela Global Initiative for Chronic Obstrutive Lung Disease (GOLD). Os médicos baseiam os seus diagnósticos nos sintomas de uma pessoa — tosse persistente, produção de muco pesado e falta de ar—, bem como a sua exposição a factores de risco, como o tabagismo e os resultados de um teste da função pulmonar, chamado espirometria, que mede a quantidade de ar que uma pessoa pode forçar a sair. A Pontuação da função pulmonar deve estar abaixo de um certo limiar para uma pessoa a ser diagnosticada com DPOC.

a dificuldade é que há um grande número de pessoas que têm os sintomas de DPOC, e sinais claros de inflamação das vias aéreas e danos pulmonares na tomografia computadorizada (CT) imaging, mas cujos testes de função pulmonar indicam que eles são saudáveis. Dentro da coorte de COPDGene, quase 40% das pessoas que não cumpriam a definição de DPOC quando ingressaram no estudo tinham doença em estágio avançado cinco anos mais tarde1.

“muitos fumadores são sintomáticos apesar de uma função pulmonar normal — não devem ser considerados saudáveis”, diz Frits Franssen, médico respiratório e investigador do Centro Médico da Universidade de Maastricht, nos Países Baixos. “Todos nós sabemos que há pacientes que têm enfisema bastante severo, mas espirometria normal, e é um desafio classificar estes pacientes.”Sem um diagnóstico formal de DPOC, estas pessoas são deixadas de fora dos ensaios clínicos. Os médicos não têm a evidência que precisam para dizer a esses pacientes o que esperar e escolher os melhores tratamentos. Os médicos geralmente tratam os sintomas, muitas vezes com os mesmos medicamentos usados para a DPOC, mas sem saber qual o processo biológico que eles estão visando ou se os medicamentos terão benefícios a longo prazo.

Crapo pensa que a melhor maneira de assegurar que estes doentes sejam diagnosticados e possam participar em ensaios clínicos é introduzir novos subtipos de DPOC. Isso requer novos critérios de diagnóstico. Em novembro de 2019, ele e cerca de 100 outros pesquisadores propuseram uma revisão do sistema para diagnóstico de DPOC que leva em conta o pulmão, inflamação e dano tecidual capturados com a tomografia computadorizada de imagem, e usa uma definição mais ampla de anormal da função pulmonar, além de critérios existentes de uma história de fumar e a apresentar sintomas da disease2. Os critérios expandidos aumentariam o número de Pessoas nos Estados Unidos diagnosticadas com DPOC em 5-10 milhões, diz Crapo.

Sem evidências sobre a melhor forma de tratar estes pacientes, é improvável que o OURO vai adotar os novos critérios, na íntegra, diz Meilan Han, um pneumologista e pesquisador da Universidade de Michigan, em Ann Arbor, que é tanto um COPDGene investigador e membro de OURO do comitê científico. Ainda assim, a maioria dos pesquisadores da DPOC está chegando à idéia de que há um grupo de pessoas que a pesquisa tem negligenciado por muito tempo. “Temos estes pacientes sintomáticos com um problema real que não tem nome, quer tenham DPOC ou não”, diz Han.

O padrão-OURO

DPOC foi definida no final da década de 1950, mas foi em grande parte negligenciada pelos pesquisadores até a década de 1990. A atitude para com os pacientes foi, “parar de fumar”, Crapo diz. Os únicos medicamentos disponíveis foram emprestados da asma. Assim, em 1997, um grupo de pesquisadores de pulmonologia, bem como representantes da Organização Mundial de Saúde e do Instituto Nacional de Coração, Pulmão e sangue dos EUA, formaram o GOLD como uma forma de sensibilizar a COPD, padronizar o seu diagnóstico e incentivar a pesquisa sobre prevenção e tratamento.Espirómetros já eram usados na época para doenças como a asma, e tornaram-se a ferramenta de escolha para determinar se a respiração de uma pessoa estava obstruída. Um espirômetro é essencialmente um conjunto de tubos ligados a sensores que medem o fluxo de ar. Para testar a DPOC, uma pessoa é aconselhada a encher seus pulmões e respirar com força para o espirômetro, que mede a quantidade de ar que é empurrado para fora.

Para determinar se uma pessoa que as vias aéreas estão obstruídas, os médicos comparam a quantidade de ar que o paciente pode explodir em um segundo, chamado o volume expiratório forçado (VEF1), o volume total de ar que pode exalar, conhecido como capacidade vital forçada (CVF). De acordo com GOLD, uma pessoa pode ser diagnosticada com DPOC se a razão de FEV1 para FVC é inferior a 0,7 — o que significa que a pessoa exala menos de 70% do ar em seus pulmões em um segundo.

the American College of Physicians, the US Food and Drug Administration and the European Medicines Agency have all adopted the GOLD criteria. Mas Crapo os chama de “algemas de ouro”, porque o limite estrito para o diagnóstico exclui duas populações de pacientes.

primeiro, há aqueles que experimentam episódios de sintomas intensos chamados exacerbações, mas passam o teste de espirometria com distinção. Han está liderando um projeto, chamado de subpopulações e medidas intermediárias de resultados no estudo COPD, que descobriu que este grupo de pessoas têm espessamento das vias aéreas em tomografias de tomografia computadorizada e que seus sintomas são semelhantes aos observados em pessoas com COPD3 de primeira ou segunda fase.

o segundo grupo deixado de fora também tem sintomas, exacerbações e um baixo VEF1, mas, por qualquer razão, o volume total de pulmões das pessoas neste grupo também é baixo, colocando a sua taxa de espirometria acima de 0,7. Isto é conhecido como espirometria com diminuição da razão preservada, ou Prisma. Os afectados são propensos a sintomas como falta de ar e tosse que podem interferir com a actividade física normal, como andar. Eles também têm um maior risco de morte em comparação com pessoas com valores normais de FEV1. As pessoas podem ter Prisma por uma variedade de razões, mas por um longo tempo foi assumido que a maioria tinha doença pulmonar fibrótica.O estudo COPDGene excluiu indivíduos com qualquer doença pulmonar fibrótica. Isso permitiu aos pesquisadores realizar uma comparação detalhada e de longo prazo da saúde dos fumantes que caíram no grupo PRISm com aqueles que cumpriram os critérios de ouro ou tinham espirometria normal. Os participantes fizeram exames clínicos, testes de espirometria, tomografias de seus pulmões e exames de sangue em uma avaliação inicial e, em seguida, novamente cinco anos depois. O objetivo era encontrar genes ou características clínicas que pudessem ajudar a prever quais fumantes iriam desenvolver DPOC e quão rápido ele iria progredir.

descobriu-se que as medidas atuais baseadas em espirometria usadas para o diagnóstico não eram os preditores mais fortes de agravamento da doença e morte, diz John Hokanson, que é chefe de epidemiologia para COPDGene, e com base na Escola de Saúde Pública do Colorado em Aurora. A análise da sua equipa revelou que a evidência de enfisema na tomografia computadorizada (uma condição em que os sacos de ar dos pulmões estão danificados) e inflamação nas vias respiratórias foram os melhores indicadores de progressão da doença e mortalidade4. Quanto mais extensa a inflamação das vias aéreas, enfisema ou ambos, mais provável era que a doença da pessoa iria progredir ou que eles morreriam, independentemente dos valores de espirometria.

as pessoas com sinais de enfisema tenderam a seguir a trajetória clássica da DPOC: primeiro desenvolvendo uma baixa taxa de espirometria, mas com VEF1 normal, em seguida, passando para a doença de pleno sopro. Pessoas com evidência de TC de inflamação das vias aéreas, no entanto, teve um curso completamente diferente da doença. Metade deles já tinha DPOC, como definido por GOLD. A outra metade começou com PRISm e, depois de cinco anos, quase 30% desenvolveu o estágio 2, 3 ou 4 COPD — saltando o estágio mais antigo que seria identificado pela espirometria. Importante, o Prisma nestas pessoas não foi o resultado de fibrose ou alguma outra condição — uma indicação de que o processo de doença que levou à DPOC estava em andamento anos antes de receber um diagnóstico oficial.Quando ele viu os dados pela primeira vez, Crapo disse à equipe de epidemiologia: “Oh meu Deus, você acabou de mudar o diagnóstico de DPOC.”Os pesquisadores haviam revelado um grupo substancial de pessoas que não atendem à atual definição de DPOC, mas que, no entanto, estão em alto risco de morrer da doença. Ele acha que essas pessoas devem ser identificadas e tratadas o mais cedo possível — e que a melhor maneira de fazer isso é criar várias categorias de DPOC definidos por uma combinação de sintomas, CT de imagem, exposição a fatores de risco, e uma baixa ou vef1 VEF1:VT relação.

reacções mistas

Crapo não é o único a pensar que o diagnóstico da DPOC necessita de uma remodelação. “Eu não tive dificuldade em encontrar 100 outros autores para colocar no papel”, diz ele. Mas há dúvidas sobre se a proposta COPDGene é o melhor caminho a seguir.Até mesmo alguns co-autores da proposta sublinham que ela precisa de ser aperfeiçoada. “Eu não acho que nossos critérios diagnósticos propostos sejam a melhor classificação”, diz Edwin Silverman, um pneumologista no Brigham and Women’s Hospital em Boston, Massachusetts, e co-diretor COPDGene. Como a equipe COPDGene aprende mais sobre a biologia por trás dos padrões que eles estão vendo, ele diz, seu esquema será atualizado.Han diz que ela não está convencida de que a inflamação das vias aéreas e vias de enfisema irão abranger todas as pessoas com DPOC. A relação entre cada via e o risco de mortalidade é estatisticamente complexo e é baseado em dados de pessoas nos Estados Unidos com 45 anos ou mais de idade que fumavam muito, pelo menos um maço de cigarros por dia, por pelo menos uma década e muitas vezes muito mais. Não está claro se os critérios propostos por frapo funcionariam bem em outros grupos, incluindo os 10-20% das pessoas com DPOC que nunca fumaram.

neste ponto, o Prapo e o Hokanson são encorajados por dados de outros estudos populacionais de longo prazo que incluíram não fumadores. Uma análise de um estudo populacional que incluiu cerca de 5.500 fumadores e não fumadores com idade igual ou superior a 45 anos nos Países Baixos mostrou que metade das pessoas com Prisma progrediu para a DPOC em quatro anos e meio 5. “No que diz respeito ao PRISm, nós replicamos inteiramente as descobertas”, diz O autor principal Guy Brusselle, um médico respiratório do Hospital da Universidade de Ghent, na Bélgica. Sua equipe está agora analisando imagens de TC de um subconjunto dos participantes do estudo holandês para ver se ele também pode replicar os achados de COPDGene sobre a inflamação das vias aéreas e vias da doença de enfisema.Enquanto isso, a equipe de Hokanson está analisando a terceira onda de dados de coorte de COPDGene, e está descobrindo que dez anos após o início do estudo, inflamação das vias aéreas e enfisema ainda são fortes preditores da progressão da doença e mortalidade. A equipe também descobriu que duas assinaturas genéticas ligadas à DPOC se alinham perfeitamente com as duas vias da doença. Para Hokanson, isso é uma forte evidência de que estes são processos biológicos reais que levam à DPOC, mas ele reconhece que ainda há muitas lacunas para preencher.Alguns críticos argumentam que a proposta de COPDGene não é prática. Franssen diz que a dependência de imagens CT torna-o inviável fora dos países de alta renda. “Isso realmente entra em conflito com a idéia básica do ouro, que deve ser simples e aplicável em todo o mundo”, diz ele. No entanto, outros argumentam que a tomografia computadorizada está a tornar-se mais generalizada, especialmente como parte dos programas de rastreio do cancro do pulmão.Brusselle vê benefícios consideráveis para o desenvolvimento de drogas que poderiam vir da expansão do uso da tecnologia no diagnóstico. Apenas separar as pessoas em dois grupos gerais de vias aéreas-inflamação-dominante ou enfisema-dominante DPOC significaria ensaios clínicos mais focados, que são muito necessários em um campo atormentado por falha. Como médico, no entanto, ele não acha que o esquema COPDGene oferece muito para o atendimento ao paciente. É baseado em risco estatístico, e inclui oito classificações como possível ou provável DPOC. “Você não pode dizer a um paciente, ‘você tem provável DPOC'”, diz Brusselle. “Precisamos de outros termos.”

Evidence gap

Crapo tinha planejado argumentar para a revisão dos critérios de diagnóstico em uma reunião da sociedade torácica americana em Maio. No entanto, a reunião foi cancelada em resultado da pandemia COVID-19, e actualmente não é claro quando questões como estas serão discutidas.

Han já informou o Comitê Científico GOLD sobre os dados COPDGene na reunião da sociedade respiratória Europeia em setembro passado, e ela suspeita que ele vai procurar maneiras formais de definir os grupos de pacientes que não cumprem os critérios de espirometria, mas que estão em risco de DPOC ou têm sintomas semelhantes a DPOC.David Halpin, um médico consultor no Royal Devon e Exeter Hospital, Reino Unido, que serve no comitê científico e conselho de administração de GOLD, diz que não acha que haja dados suficientes sobre esses pacientes para atribuir diagnósticos formais — especialmente porque GOLD não pode fazer recomendações de tratamento baseadas em evidências para eles. “Gostaríamos de saber como melhor tratá-los, mas sem nenhuma evidência não podemos fazer recomendações”, diz ele.Han diz que isso coloca o ouro em uma situação de catch-22: a organização não pode recomendar tratamentos para esses pacientes sem evidências de ensaios clínicos, mas sem nomes para essas condições não há enquadramentos regulatórios para tais ensaios acontecerem, e as empresas farmacêuticas estão hesitantes em entrar no espaço. Para ajudar a preencher a lacuna de evidência, Han e seus colegas estão recrutando pacientes sintomáticos com resultados de espirometria normal para testar se uma combinação de dois broncodilatadores — medicação que relaxa o músculo pulmonar e alarga as vias respiratórias — reduz seus sintomas e melhora a sua qualidade de vida. Não há testes de drogas em andamento para pessoas com Prisma.Crapo diz que as pessoas com prisma na coorte de COPDGene que por acaso estão recebendo tratamento tendem a se classificar mais em escalas de qualidade de vida, mas os números são pequenos e o estudo não é projetado para testar intervenções. Ele espera que sua proposta encoraje as empresas farmacêuticas a começar a estudar esses pacientes de forma mais sistemática, e tem se reunido com pesquisadores da indústria para oferecer conselhos sobre a concepção de tais ensaios.Prapo sabe que é improvável que o ouro mude os critérios diagnósticos para a DPOC imediatamente, se é que muda. E sabe que os critérios propostos precisam de ser aperfeiçoados e aprofundados. Mas ele acredita firmemente que esperar que a função pulmonar decline antes de fazer um diagnóstico é esperar muito tempo. “Cada paciente de prisma tem alto risco de progressão e mortalidade”, diz ele. “Isso tem de ser reconhecido.”