Simpson-Golabi-Behmel Síndrome
Em contraste com a humana síndromes que produzem subdesenvolvidos rins, os pacientes com Simpson-Golabi-Behmel síndrome (PECS; OMIM 312879) desenvolver renal cística, displasia do crescimento excessivo dos ureteres e da coleta de dutos. Esta síndrome associada a X é causada por mutações no gene glypican-3 (GPC3), que codifica para um proteoglicano de sulfato de haparano.Estas mutações são tipicamente microdeleções abrangendo um ou mais dos oito exons e prevê-se que não produzam proteínas funcionais. A perda de expressão da GPC3 causa crescimento acima do percentil 97, estatura alta, face “grossa”, Mamilos supernumerários, defeitos cardíacos congênitos, hipotonia muscular generalizada, e MCDK. Há um risco aumentado de neoplasia na infância, particularmente o tumor de Wilms.Os proteoglicanos haparan sulfato de superfície celular como a GPC3 são bem conhecidos por seu papel no controle do crescimento, atuando como co-receptores para a sinalização do fator de crescimento (ver Fig. 5-5).217
perda da Gpc3 em ratinhos recapitula algumas das principais características da SGBS, incluindo o crescimento excessivo e os rins displásicos.O desenvolvimento renal é acelerado em estágios iniciais quando ratos nulos Gpc3 exibem rins maiores com um aumento do número de ramos uretéricos do bud. A formação adequada das estruturas mesenquimais condensa-se nos locais das pontas do bud uretérico, e os rins parecem maduros para a sua idade gestacional. O crescimento excessivo do rim parece ser impulsionado pelo aumento da proliferação do bud uretérico, na medida em que o nível de proliferação celular mesenquimal não difere dos rins do tipo selvagem. Mais tarde em desenvolvimento (E16.5), quando o rim deveria ter se organizado em compartimentos do córtex e medular, os rins mutantes não contêm nenhum sistema de coleta medular reconhecível. Em vez disso, numerosos cistos ocupam o espaço medular, que está degenerando rapidamente por causa de um aumento na morte celular por apoptose.O crescimento excessivo de Ureter e a formação de quistos medulares parecem ser um efeito celular-autônomo da perda de Gpc3 nas condutas coletadas, embora também seja expresso no mesenchyme metanefrico.218
SGBS bears strong similarity to another overgrowth syndrome, Beckwith-Wiedemann( OMIM 130650), which is associated with the loss of imprinting of several genes including the insulin-like growth factor IGF2 (reviewed in Li et al220). Esta síndrome também resulta em aumento dos rins e tumor de Wilms; portanto, a etiologia da SGBS foi inicialmente hipotetizada para ser ligada à sinalização IGF2. It was proposed that GPC3 serves as a negative regulator of IGF2 signaling by competing for IGF2 binding with its receptor.Na ausência de GPC3, a sinalização IGF2 seria melhorada e o crescimento excessivo ocorreria em um paradigma semelhante ao dos ratos superexpressores IGF2.221 no entanto, numerosos estudos contradizeram esta hipótese ao demonstrar que a GPC3 não afeta diretamente a via de sinalização IGF.Em vez disso, parece modular vias de sinalização alternativas importantes para o desenvolvimento renal.
factor de crescimento sinalizando através de proteínas mediadas pelo sulfato de haparan como a Gpc3 é fundamental para o desenvolvimento renal, porque um rato nocaute para uma enzima catalisando a formação de proteoglicanos de sulfato de haparan, haparan sulfato-2-sulfotransferase, exibe agenese renal bilateral.224 o ureter cresce e invade o mesenchyme metanéfrico, mas não se ramifica. Este fenótipo pode ser mediado em parte pela interação da sinalização Gpc3 e FGF.223 in support of this, Fgf10-null mice exhibit medular displasia.Enquanto a maioria das proteínas que contêm sulfato de haparan tem sido mostrado para ativar a sinalização Fgf, a Gpc1 pode inibir a sinalização Fgf de uma maneira dependente de sulfato de haparan.226 por conseguinte, um mecanismo semelhante sugere que a perda de Gpc3 nos SGBS aumentaria a sinalização Fgf e promoveria ainda mais o crescimento do ureter e a ramificação. Isto parece provável, porque a adição de um FGF semelhante, Fgf7, para Gpc3-null E12. 5 explicantes renais estimula a formação de ponto do ramo ureter quatro vezes sobre o tipo selvagem.Assim, o crescimento excessivo do ureter e a formação de quistos em doentes com SGBS podem surgir, em parte, do aumento da sinalização FGF.
outro factor de crescimento que é provavelmente afectado nos doentes com SGBS é a família de proteínas morfogenéticas ósseas (BMPs). A perda de uma cópia do gene Bmp4 causa um fenótipo displásico medular semelhante ao SGBS,227 e a combinação destes ratinhos com um alelo Gpc3-nulo resulta em defeitos mais graves e mais penetrantes nos membros não vistos em nenhum dos mutantes individualmente.228 explantes renais embrionários e a recolha de culturas de células de ducto de ratos nulos Gpc3 já não são capazes de responder adequadamente ao Bmps, corroborando a ideia de que o Gpc3 está envolvido na Via de sinalização Bmp.219 a perda de uma cópia de um gene BMP semelhante, bmp2, combinado com o alelo Gpc3-null resulta em aumentos sinérgicos na proliferação uretérica de bud.Nestes ratinhos, a perda da Gpc3 diminui os níveis de Smad1 fosforilado pelo receptor, sugerindo que a Gpc3 activa a via Bmp ao nível da interacção do ligante-receptor. Estes dados implicam que a hipótese de que os glipicanos atuam como co-receptores para promover a sinalização Bmp em Drosophila também pode ser verdadeira para o rim vertebrado.230
Glypicans have been also been shown to regulate Wnt and hedgehog signaling systems in Drosophila.231,232 o sistema de sinalização Wnt é afetado no mouse Gpc3-null, e a sobreexpressão do Gpc3 em células mesoteliomas tem o efeito oposto.É tentador especular que a Gpc3 modula a atividade Wnt11 nas pontas do ureter ramificado para controlar o crescimento e ramificar como faz ao controlar a polaridade celular no peixe-zebra.234 um mecanismo de ação igualmente provável é que o Gpc3 participa na sinalização hedgehog. O Fator de crescimento do hedgehog sônico é fortemente expresso nos dutos de coleta medular, e a exclusão de Shh causa uma perturbação similar da maturação da medula renal.100 a Drosophila Glypican Dally-like é necessária para a transdução do sinal de hedgehog a montante ou ao nível do receptor; portanto, é possível que a sinalização deficiente do ouriço entre o ureter e o mesenchyme medular desencadeie a apoptose e a formação de cisto na medula dos doentes com SGBS.219,235