gene ale receptorilor țintă de droguri în cardiologie
receptori de 17 sunt localizați în inimă și rinichi, unde sunt implicați în reglarea ritmului cardiac, a contractilității cardiace și a eliberării reninei plasmatice. Efectele mediate de receptorul B1 contribuie important la fiziopatologia numeroaselor boli cardiovasculare, inclusiv hipertensiunea arterială, boala coronariană și insuficiența cardiacă. În special, eliberarea reninei plasmatice și activarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron conduc la creșterea volumului sanguin și a vasoconstricției în hipertensiune arterială. Creșterea frecvenței cardiace și a contractilității cardiace crește cererea de oxigen miocardic, contribuind astfel la ischemia miocardică la pacienții cu boală coronariană. În plus, activitatea crescută a sistemului nervos simpatic este unul dintre mecanismele primare care contribuie la remodelarea cardiacă și progresia insuficienței cardiace. În consecință, blocanții de la XV exercită efecte benefice asupra bolilor cardiovasculare, ducând la reducerea tensiunii arteriale în hipertensiune arterială, scăderea cererii de oxigen miocardic în boala cardiacă ischemică și atenuarea remodelării cardiace în insuficiența cardiacă. Există dovezi că variația genetică pentru β-1 adrenergic (ADRB1) pot influența eficiența de β-blocante.
ADRB1 este codificat de o genă intronless localizată pe cromozomul 10q24-26. Există două SNP-uri comune nesinonime în ADRB1, p.s49g și p.R389G. SNP S49G este localizat în regiunea extracelulară a receptorului în apropierea terminalului amino, iar varianta R389G este localizată în coada citoplasmatică în domeniul cuplării proteinei G A ADRB1. Studiile in vitro arată o scădere mai mică a receptorilor cu forma S49 a receptorului și atât o cuplare mai mare a receptorilor la proteina G, cât și o activitate mai mare a adenilil ciclazei cu forma R389 . Există diferențe etnice în frecvențele alelelor S49G și R389G, cu o frecvență G49 de 12 până la 16% la caucazieni și 23 până la 28% la afro-americani și o frecvență G389 de 24 până la 34% la caucazieni și 39 până la 46% la afro-americani. SNP-urile S49g și R389G sunt în LD puternic, astfel încât alela G49 este rar moștenită cu G389.
gena ADRB1 a fost principalul obiectiv al cercetării factorilor determinanți genetici ai răspunsurilor la blocantele de la blocante ale numărului de Centauri în hipertensiune arterială, boli coronariene și insuficiență cardiacă. În fiecare caz, alela R389 sau haplotipul S49-R389 a fost asociat cu un răspuns mai mare la blocada de la XV, probabil din cauza unei activități adrenergice mai mari cu această alelă și haplotip. De exemplu, tratamentul hipertensiunii arteriale cu metoprolol a produs o reducere mai mare a tensiunii arteriale la pacienții care au fost homozigoți pentru haplotipul S49-R389 decât la purtătorii alelei G49 sau G389. Dintre pacienții cu boală coronariană, haplotipul S49-R389 a fost asociat cu un risc crescut de deces în comparație cu alte haplotipuri, efect negat de tratamentul cu atenolol. La pacienții cu insuficiență cardiacă, genotipul homozigot r389 a fost asociat cu îmbunătățiri mai mari ale fracției de ejecție a ventriculului stâng cu carvedilol sau metoprolol și beneficii mai mari de supraviețuire cu bucindolol . Aceste date clinice sunt în concordanță cu datele in vitro care implică efecte mediate de agoniști mai mari (de exemplu, efecte hemodinamice mai mari determinate de sistemul nervos simpatic) cu alelele S49 și R389 și sugerează că genotipul ADRB1 este un factor determinant important al tensiunii arteriale și al răspunsurilor cardiace la blocantele de la blocante ale valorilor mobiliare.
La ADRB1 genotipul este, de asemenea, asociate cu β-blocant tolerabilitatea în insuficiența cardiacă. blocantele de blocante sunt indicate pacienților cu insuficiență cardiacă, deoarece atenuează efectele dăunătoare ale sistemului nervos simpatic asupra progresiei insuficienței cardiace. Cu toate acestea, deoarece blocantele de blocante au efecte inotrope negative (adică reduc contractilitatea cardiacă), ele pot agrava insuficiența cardiacă la început. Din acest motiv, acestea trebuie inițiate în doze foarte mici, cu o creștere atentă a dozei. Desi majoritatea pacientilor cu insuficienta cardiaca tolereaza initierea blocantelor de circulatie la doze mici si incetinirea cresterii treptate a dozei, unii prezinta o exacerbare semnificativa a insuficientei cardiace. Influența ADRB1 genotip privind toleranța la β-blocant inițierea și titrarea a fost examinat și s-a constatat că operatorii de transport de G389 alelă sau S49 homozigoți mai frecvent necesita creșteri concomitente insuficiență cardiacă terapie (predominant diuretice) pentru simptome de agravare a insuficienței cardiace în timpul β-blocant titrare decât pacienții cu alte genotipuri.
gena pentru receptorul alfa 2C-adrenergic (ADRA2C), care ajută la reglarea activității adrenergice, a fost, de asemenea, corelată cu răspunsul la blocanții de la blocanții de la XV. Stimularea ADRA2C reglează răspunsul simpatic prin inhibarea eliberării norepinefrinei. Polimorfismul ADRA2C Del322-325 determină o ștergere în cadru a 12 acizi nucleici, rezultând pierderea a 4 aminoacizi în proteina ADRA2C și pierderea funcției proteice. Este de așteptat ca pierderea funcției ADRA2C să conducă la o inhibare mai mică a eliberării norepinefrinei și, în consecință, la creșterea nivelului de norepinefrină și a tonusului simpatic. Frecvența variantei Del322 – 325 prezintă o variabilitate marcată de strămoși, cu o frecvență de aproximativ 40% la afro-americani și <5% la cei de origine europeană. Într-un studiu de insuficiență cardiacă mare, multicentric, randomizat, controlat cu placebo, anchetatorii au descoperit că persoanele cu alela Del322-325 au avut reduceri mai mari ale activității simpatice cu bucindolol, un blocant neselectiv al receptorilor de blocant al receptorului de la XV1. Cu toate acestea, persoanele cu genotipul ADRA2C de tip sălbatic (Ins322-325) au obținut beneficii semnificative de supraviețuire din bucindolol, în timp ce purtătorii de alele Del322-325 nu. Mecanismul care stă la baza acestei asocieri nu a fost determinat. Cu toate acestea, s-a emis ipoteza că activitatea simpatolitică semnificativă cu bucindolol în purtătorii de alele Del322-325 a provocat efecte clinice dăunătoare. Aceste constatări ar putea explica asocierea negativă dintre utilizarea bucindololului și supraviețuirea insuficienței cardiace la populația studiată în general. Mai exact, în timp ce carvedilolul, metoprololul și bisoprololul s-au dovedit a îmbunătăți supraviețuirea în insuficiența cardiacă, bucindololul nu a fost . Cu toate acestea, în comparație cu alte studii cu blocanți de la XV, studiul cu bucindolol a înscris un număr mare de afro-americani, la care alela Del322-325, asociată cu lipsa beneficiului cu bucindolol, este de 10 ori mai frecventă.