Abstrakt

Pericentrisk inversion i kromosom 1 ansågs orsaka manlig infertilitet genom spermatogen försämring, oavsett brytpunktsposition. Emellertid har bärare av pericentrisk inversion i kromosom 1 rapporterats med normal fertilitet och familjär överföring. Här rapporterar vi två fall av pericentrisk inversion i kromosom 1. Ett fall upptäcktes i utero via amniocentes, och det andra fallet upptäcktes efter att bärarens fru upplevde två spontana aborter inom 5 års äktenskap. Här undersöks effekten av brytpunktspositionen för inversionen i kromosom 1 på manlig infertilitet och jämförs med de publicerade Fallen. Sambandet mellan brytpunkten för pericentrisk inversion i kromosom 1 och spermatogenes diskuteras också. Sammantaget tyder resultaten på att brytpunktspositionen förtjänar uppmärksamhet från läkare i genetisk rådgivning eftersom inversionsbärare kan producera avkommor.

1 Introduktion

en manlig infertilitetsfaktor diagnostiseras hos 50% av infertila par och drabbar cirka 4% av män över hela världen . Strukturella kromosomavvikelser spelar en viktig roll för att störa manlig infertilitet, vilket resulterar i infertilitet, spontan abort eller födelse av ett missbildat barn . Pericentriska inversioner är strukturella kromosomavvikelser orsakade av rotation av kromatinsegmentet på 180 SEK mellan dessa raster, vilket är resultatet av två raster på båda sidor av centromeren . De flesta individer med inversion har en normal fenotyp och en normal fertilitetspotential. Cirka 12% av de pericentriska inversionerna orsakar infertilitet hos män . Reproduktionsrisker kan förväntas i vissa fall på grund av produktion av kromosomalt obalanserade könsceller efter onormala meiotiska händelser . Olika inversion kromosomer eller olika brytpunkter kan leda till olika kliniska resultat. Därför är genetisk rådgivning av manliga bärare av pericentrisk inversion i kromosom 1 fortfarande en utmaning.

studier har visat att pericentrisk inversion i kromosom 1 är associerad med azoospermi . Det ansågs tidigare orsaka manlig infertilitet genom spermatogen försämring, oavsett brytpunktspositionering . Med utvecklingen av genomsekvenseringsteknik har vissa gener relaterade till spermatogenes hittats på specifika platser på kromosom 1. Bache et al. rapporterade att kromosom 1 kunde ha en domän vars integritet är mycket viktig för spermatogenes. Det har emellertid också rapporterats att bärare av pericentrisk inversion i kromosom 1 har normal fertilitet och familjär överföring. Ibland kan diagnosen av tillståndet göras redan före födseln . Förhållandet mellan den specifika inversionen/brytpunkten i kromosom 1 och det kliniska resultatet kräver ytterligare förtydligande.

denna studie rapporterar om två manliga fall av pericentrisk inversion i kromosom 1 och diskuterar sambandet mellan brytpunkten för pericentrisk inversion i kromosom 1 och manlig infertilitet.

2 fallrapport

försökspersonerna i denna studie var två manliga bärare av pericentrisk inversion i kromosom 1. Etiskt godkännande för denna studie erhölls från Ethics Committee of The Second Hospital of Jilin University. Patienterna har lämnat informerat samtycke för publicering av dessa två fall.

det första fallet är en 28-årig man. Han genomgick cytogenetisk upptäckt eftersom fetala kromosomavvikelser hittades under prenatal diagnos av hans avkomma under hans hustrus andra trimester. Karyotypen av fosterkromosomen var 46, XY, inv(1)(p13q21). Den manliga bäraren hade normalt utseende och intelligens. Resultatet av G-banding karyotypanalys var 46, XY, inv(1)(p13q21) (Figur 1a). Kromosompreparat och karyotypanalys efter G-bandning av metafas kromosomer utfördes enligt våra tidigare rapporterade metoder . Bärarens fru genomgick en fullständig gynekologisk upparbetning, utan att några avvikelser upptäcktes och ingen historia av spontan abort.

Figur 1

onormala karyotyper som har pericentrisk inversion i kromosom 1. a) karyotyp av det första fallet och b) karyotyp av det andra fallet.

det andra fallet är en 31-årig man med normal fenotyp och intelligens. Han gick till andrologi Poliklinik eftersom hans fru upplevde två spontana aborter inom 5 års äktenskap. Fysisk undersökning avslöjade närvaron av testiklar i normal storlek med intakta vas deferens och normala yttre manliga könsorgan. Spermaanalys visade att spermaparametrarna låg inom det normala referensområdet. Resultatet av karyotypanalys var 46, XY, inv(1)(p13q42) (Figur 1b). Bärarens hustru genomgick en fullständig gynekologisk upparbetning och inga avvikelser upptäcktes.

en sökning efter rapporter om pericentrisk inversion i kromosom 1 hos infertila män utfördes med PubMed. Sökorden som användes var ” kromosom 1/pericentrisk inversion / manlig infertilitet.”Fallrapporterna om pericentrisk inversion i kromosom 1 samlades in och klassificerades. Dessa inkluderade fall av pericentrisk inversion i kromosom 1 hos män av reproduktiv ålder och uteslutna kromosomavvikelse i leukemi och andra komplexa strukturella förändringar i kromosom. Totalt 37 pericentrisk inversion i kromosom 1-fall hittades. Karyotypen och kliniska fynd från litteraturanalysen visas i Tabell 1. Dessa resultat visar att 70,3% (26/37) av fallen presenteras med spermatogen sjukdom.

3 diskussion

kromosomavvikelser är en av de viktigaste genetiska faktorerna vid manlig infertilitet. Pericentriska och paracentriska inversioner finns hos 0,16% av männen med infertilitet . Pericentriska inversioner har en kromosom som är omvänd i orientering i förhållande till en normal karyotyp, och det roterande segmentet innehåller centromeren. I allmänhet har män som bär dessa inversioner en normal fenotyp men visar ofta infertilitet, återkommande graviditetsförlust eller en ökad risk för att deras avkommor har en medfödd anomali . Mer uppmärksamhet har ägnats åt pericentrisk inversion i kromosom 1, eftersom störningen av spermatogenes leder till manlig infertilitet oavsett brytpunktspositionering . Även om flera tekniker, inklusive Southern blot, fluorescerande in situ hybridisering och invers PCR, är tillgängliga för att detektera specifika målsegment på kromosom, förblir karyotypanalys en kraftfull och billig teknik för klinisk praxis. I denna studie rapporterar vi två manliga fall av pericentrisk inversion i kromosom 1. I ett fall var uppfattningen normal, och i det andra fallet upplevde bärarens fru flera spontana aborter.

i det första fallet var karyotypen hos hanbäraren 46, XY,inv(1)( p13q21). Kromosom inv (1) (p13q21) hos fostret överfördes från bäraren. Kromosom inv (1) (p13q21) anses vara en form av polymorfism enligt det internationella systemet för Human cytogenetisk nomenklatur . Kromosomala polymorfier verkade inte ha någon funktionell eller fenotypisk effekt och anses för närvarande vara en variant av en normal karyotyp . Det exakta förhållandet mellan kromosomala polymorfier och reproduktionsstörningar är dock fortfarande kontroversiellt. Polymorfa varianter på kromosomer har ofta rapporterats vid infertilitet och återkommande aborter och kan spela en viktig roll vid infertilitet . Heterochromatinpolymorfism är vanligare hos infertila män och bör ägnas mer uppmärksamhet . Polymorfa varianter på kromosomer kan öka aneuploidier i manliga könsceller och embryon . Karyotypen och kliniska fynd av pericentrisk inversion i kromosom 1-bärare som rapporterats i tidigare litteratur visas i Tabell 1. Rapporten från en manlig bärare med karyotypen inv (1) (p13q21) och svår oligozoospermi visas i Tabell 1 . Detta fall har liknande brytpunkter som i det första fallet i denna studie, men fenotypen är annorlunda. Detta tyder på att rollen av polymorfa varianter med inv(1)(p13q21) i manlig infertilitet behöver ytterligare studier.

för det andra fallet var karyotypen hos den manliga bäraren 46, XY,inv(1)(p13q42), och hans fru upplevde två spontana aborter inom 5 års äktenskap. Spontan abort är möjlig eftersom spermatozoa med obalanserade kromosomer, producerade i meios, ledde till kromosomobalans i embryot och upprepad abort. Tyvärr testades inte villusceller av placenta eller fostervävnad hos bäraren genetiskt, så en diagnos av obalanserad kromosom kan inte fastställas. De två vanligaste typerna av infertilitet hos manliga patienter är pregestational infertilitet (uppvisar onormala spermaparametrar och deras partners kan inte bli gravida) och graviditetsinfertilitet (partners kan bli gravida men har missfall) . Det andra fallet av denna studie presenterades med graviditetsinfertilitet. Men många män visade pregestationell infertilitet(Tabell 1) och 70,3% av dessa fall uppvisade spermatogen störning på grund av kromosom inv (1) abnormiteter. Det har rapporterats att det inte finns något signifikant samband mellan de specifika kromosomala brytpunkterna i kromosom 1 och graden av spermatogen misslyckande . Ny litteratur indikerar dock att den karyotypiska abnormiteten inv(1) inte alltid orsakar infertilitet. Flera manliga bärare av pericentriska inversioner i kromosom 1 detekterades genom amniocentes (som i det andra fallet av denna studie) eller överfördes genom flera familjära generationer .

Tabell 1 visar att varje Brytpunkt för inv(1) kan vara relaterad till pregestationell eller graviditetsinfertilitet och de flesta manliga bärare uppvisade spermatogena störningar. Den exakta mekanismen för påverkan av pericentrisk inversion på spermatogenes är fortfarande oklart. En hypotes är att inversioner stör kromosomparning, synapsis och rekombination under meios . Vissa forskare rapporterade emellertid att spermatogent misslyckande kanske inte är relaterat till omarrangerande autosom eller XY-par inverterade bärare . Den andra hypotesen är att inversioner orsakar DNA-fragmentering i humana spermatozoer och aktivering av apoptos . En alternativ hypotes är relaterad till störningen av specifik genfunktion vid brytpunkten . Genom omim-sökning hittade vi 339 gener uttryckta i testis. Funktionen hos dessa gener i testis är inte klar. Det finns sex gener relaterade till mänsklig manlig infertilitet rapporterade i litteraturen. Tektin 2 (TEKT2) ligger på kromosom 1p34.3, och det uttrycks i testiklar. Förlusten av TEKT2 resulterar i nedsatt spermierörlighet . Spermatogent misslyckande 21 (SPGF21) gen mappas på kromosom 1 vid 1p22.1, och dess mutation leder till acefaliska spermatozoer . Celldelningscykel 14A (CDC14A) gen ligger på kromosom 1p21.2, och dess mutation resulterar i hög andel immotil spermier med onormal morfologi . Sperm mitokondrier-associerat cysteinrikt protein (SMCP) och ornitindekarboxylas antizyme 3 (OAZ3) gener kartläggs på kromosom 1 vid 1q21.3. Den förstnämnda är viktig för underhåll och stabilisering av halvmånestrukturen hos spermmitokondrier . Den senare börjar uttrycka sig i det tidiga skedet av spermatogenes och stannar i den sena spermatidfasen . CATSPERE (katjonkanal, spermaassocierad, hjälpsubenhet epsilongen, belägen på kromosom 1q44) är involverad i hyperaktiverad motilitet hos spermatozoa och manlig fertilitet . Dessa gener kan vara kandidatgener för infertilitet hos manliga bärare av kromosom inv (1).

intressant är att en annan oro är att infertila män med inversionskromosomer som ärvts från sina mödrar uppvisar azoospermi men bärarens mor har ingen indikation på subfertilitet . Således verkar dessa inversioner äventyra manlig men inte kvinnlig fertilitet, och mekanismen bakom denna skillnad förtjänar ytterligare studier. Den vanligaste omarrangemanget bland de infertila männen var inv (1), och bland dessa var pericentriska inversioner de vanligaste . För att utforska dess mönster av genotyp-fenotypkorrelation är det nödvändigt att noggrant registrera seminala, endokrina och histologiska parametrar.

4 slutsats

Sammanfattningsvis rapporterade denna studie två manliga bärare med pericentrisk inversion i kromosom 1. Dessa inversionsbärare har möjlighet att producera friska avkommor. Brytpunkten bör bedömas av läkare i genetisk rådgivning. Förhållandet mellan brytpunkten i kromosom 1 och manlig infertilitet förtjänar ytterligare studier.

Ilacqua A, Izzo G, Emerenziani GP, et al. Livsstil och fertilitet: påverkan av stress och livskvalitet på manlig fertilitet. Reprod Biol Endocrinol. 2018;16:115. Sök i Google Scholar

Barcelonablusci m, Mata A, Bassas L, et al. Exosomala mikroRNA i seminalplasma är markörer av azoospermias ursprung och kan förutsäga närvaron av spermier i testikelvävnad. Hum Reprod. 2018;33:1087–98. Sök i Google Scholar

Zhang H, Wang R, Yu Y, et al. Icke-Robertsonian translokationer som involverar kromosomer 13, 14 eller 15 i manlig infertilitet: 28 fall och en genomgång av litteraturen. Läkemedel. 2019; 98: e14730. Sök i Google Scholar

Balasar, Zamani AG, Balasar M, et al. Manlig infertilitet associerad med de novo pericentrisk inversion av kromosom 1. Turk J Urol. 2017;43:560–2. Sök i Google Scholar

Guttenbach M, Engel W, Schmid M. analys av strukturella och numeriska kromosomavvikelser i spermier hos normala män och bärare av konstitutionella kromosomavvikelser. Recension. Hum Genet. 1997;100:1–21. Sök i Google Scholar

Meschede D, Froster UG, Bergmann M, et al. Familjär pericentrisk inversion av kromosom 1 (p34q23) och manlig infertilitet med scenspecifik spermatogen arrestering. J Med Genet. 1994;31:573–5. Sök i Google Scholar

t. Pericentrisk inversion av kromosom 1 hos en azoospermisk man. J Med Genet. 1982;19:303–5. Sök i Google Scholar

Chandley AC, McBeath S, hastighet RM, et al. Pericentrisk inversion i human kromosom 1 och risken för manlig sterilitet. J Med Genet. 1987;24:325–34. Sök i Google Scholar

Bache I, Assche EV, Cingoz S, et al. Ett överskott av kromosom 1 brytpunkter i manlig infertilitet. Eur J Hum Genet. 2004;12:993–1000. Sök i Google Scholar

Honeywell C, Argiropoulos B, Douglas S, et al. Tydlig överföringsförvrängning av en pericentrisk kromosom en inversion i en stor stamtavla med flera generationer. Am J Med Genet A. 2012; 158: 1262-8. Sök i Google Scholar

Uehara S, Takabayashi T, Takeyama Y, et al. Familjär pericentrisk inversion upptäcktes för övrigt vid prenatal diagnos. Jpn J Hum Genet. 1995;40:259–63. Sök i Google Scholar

Zhang M, Fan HT, Zheng HS, et al. Kliniska egenskaper hos män med icke-mosaik Klinefelter syndrom i nordöstra Kina: konsekvenser för genetisk rådgivning. Genet Mol Res. 2015; 14: 10897-904. Sök i Google Scholar

Perrin A, Nguyen MH, Bujan L, et al. DNA-fragmentering är högre i spermatozoa med kromosomalt obalanserat innehåll hos män med strukturell kromosomal omläggning. Andrologi. 2013;1:632–8. Sök i Google Scholar

Batanian J, Hulten MA. Elektronmikroskopiska undersökningar av synaptonemala komplex i en infertil mänsklig manlig bärare av en pericentrisk inversion inv(1)(p32q42). Regelbunden slingbildning men defekt synapsis inklusive en möjlig interkromosomal effekt. Hum Genet. 1987;76:81–9. Sök i Google Scholar

Shaffer LG, McGowan-Jordan J, Schmid M. ISCN 2013: ett internationellt system för mänsklig cytogenetisk nomenklatur. Basel, Schweiz: Karger AG; 2013. Sök i Google Scholar

Madon PF, Athalye AS, Parikh FR. Polymorfa varianter på kromosomer spelar förmodligen en viktig roll vid infertilitet. Reprod Biomed Online. 2005;11:726–32. Sök i Google Scholar

Yakin K, Balaban B, Urman B. Finns det en möjlig korrelation mellan kromosomala varianter och spermatogenes? Int J Urol. 2005;12:984–9. Sök i Google Scholar

Morales R, lled 2b, Ortiz JA, et al. Kromosomala polymorfa varianter ökar aneuploidier i manliga könsceller och embryon. Syst Biol Reprod Med. 2016;62:317–24. Sök i Google Scholar

Dul EG, van Echten-Arends J, Groen H, et al. Kromosomavvikelser hos azoospermiska och icke-azoospermiska infertila män: siffror behövde screenas för att förhindra negativa graviditetsresultat. Hum Reprod. 2012;27:2850–6. Sök i Google Scholar

Li D, Zhang H, Wang R, et al. Kromosomavvikelser hos män med pregestationell och graviditetsinfertilitet i nordöstra Kina. J Hjälpa Reprod Genet. 2012;29:829–36. Sök i Google Scholar

Daniel a, Hook EB, Wulf G. risker för obalanserad avkomma vid fostervattensprov till bärare av kromosomarrangemang: data från USA och kanadensiska laboratorier. Am J Med Genet. 1989;33:14–53. Sök i Google Scholar

Gabriel-Robez O, Ratomponirina C, Rumpler Y, et al. Synapsis och synaptisk justering i en infertil human manlig heterozygot för en pericentrisk inversion i kromosom 1. Hum Genet. 1986;72:148–52. Sök i Google Scholar

Wolkowicz MJ, Naaby-Hansen S, Gamble AR, et al. Tektin B1 demonstrerar flagellär lokalisering i mänsklig sperma. Biol Reprod. 2002;66:241–50. Sök i Google Scholar

Li l, Sha Y, Wang X, et al. Hel-exome-sekvensering identifierade en homozygot BRDT-mutation hos en patient med acefaliska spermatozoer. Oncotarget. 2017;8:19914–22. Sök i Google Scholar

Imtiaz A, Belyantseva IA, Beirl AJ, et al. CDC14A fosfatas är viktigt för hörsel och manlig fertilitet hos mus och människa. Hum Mol Genet. 2018;27:780–98. Sök i Google Scholar

Nayernia K, Adham IM, Burkhardt-G. Asthenozoospermi hos möss med målinriktad deletion av spermmitokondrionassocierad cysteinrik protein (Smcp) gen. Mol Cell Biol. 2002;22:3046–52. Sök i Google Scholar

Ivanov IP, Rohrwasser A, Terreros DA, et al. Upptäckt av ett spermatogenesstadiespecifikt ornitindekarboxylas antizyme: antizyme 3. Proc Natl Acad Sci USA. 2000;97:4808–13. Sök i Google Scholar

Chung JJ, Miki K, Kim D, et al. CatSperz reglerar den strukturella kontinuiteten hos spermier Ca2 + signaldomäner och krävs för normal fertilitet. Elife. 2017; 6: e23082. Sök i Google Scholar

Luo y, Xu C, Sun Y, et al. Olika segregeringsmönster i fem bärare på grund av en pericentrisk inversion av kromosom 1. Syst Biol Reprod Med. 2014;60:367–72. Sök i Google Scholar

Morel F, Laudier B, gu Cigarrrif F, et al. Meiotisk segregeringsanalys i spermatozoa av pericentriska inversionsbärare med användning av fluorescens in-situ hybridisering. Hum Reprod. 2007;22:136–41. Sök i Google Scholar

Johnson DD, Dobyns WB, Gordon H, et al. Familjära pericentriska och paracentriska inversioner av kromosom 1. Hum Genet. 1988;79:315–20. Sök i Google Scholar

Zhang M, Fan HT, Zhang QS, et al. Genetisk screening och utvärdering för kromosomavvikelser hos infertila män i Jilin-provinsen, Kina. Genet Mol Res. 2015;14:16178–84. Sök i Google Scholar

Fryns JP, Van Buggenhout G. strukturella kromosomarrangemang hos par med återkommande fetalt slöseri. Euro J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1998;81:171–6. Sök i Google Scholar

Antonelli A, Gandini L, Petrinelli P, et al. Kromosomala förändringar och manlig infertilitet. J Endocrinol Investera. 2000;23:677–83. Sök i Google Scholar

Guichaoua MR, Delafontaine D, Taurelle R, et al. Loopbildning och synaptisk justering i en mänsklig manlig heterozygot för två pericentriska inversioner. Kromosom. 1986;93:313–20. Sök i Google Scholar

Martin RH, Chernos JE, Lowry RB, et al. Analys av spermier kromosom komplement från en man heterozygot för en pericentrisk inversion av kromosom 1. Hum Genet. 1994;93:135–8. Sök i Google Scholar

Mierla D, Jardan D, Stoian V. kromosomavvikelse hos män med nedsatt spermatogenes. Int J Fertil Steril. 2014;8:35–42. Sök i Google Scholar

Young D, Klepacka D, McGarvey M, et al. Infertilitetspatienter med kromosominversioner är inte mottagliga för en interkromosomal effekt. J Hjälpa Reprod Genet. 2019;36:509–16. Sök i Google Scholar

Kirkpatrick G, Chow V, Ma S. meiotisk rekombination, synapsis, meiotisk inaktivering och spermier aneuploidi i en kromosom 1 inversion bärare. Reprod Biomed Online. 2012;24:91–100. Sök i Google Scholar

Sachs ES, Jahoda MG, Van Hemel JO, et al. Kromosomstudier av 500 par med två eller flera aborter. Obstet Gynecol. 1985;65:375–8. Sök i Google Scholar

Gada Saxena S, Desai K, Shewale L, et al. Kromosomavvikelser hos 2000 par av indisk etnicitet med reproduktionsfel. Reprod Biomed Online. 2012;25:209–18. Sök i Google Scholar

Giraldo A, Silva E, Marttuberniz I, et al. Pericentrisk inversion av kromosom 1 i tre sterila bröder. Hum Genet. 1981;58:226–7. Sök i Google Scholar