forskare har upptäckt gener som är tydligt kopplade till schizofreni, en allvarlig psykisk sjukdom som innebär en förvrängd känsla av verklighet.
Ikon bilder / Getty Images Plus
HOUSTON, TEXAS-schizofreni tenderar att springa i familjer, vilket tyder på att det till stor del ärvs. Men en långvarig sökning efter gener som ligger bakom detta allvarliga psykiatriska tillstånd har bara gett indirekta ledtrådar. Nu, genom att skura DNA från tiotusentals människor, har genjägare för första gången nabbed en handfull sällsynta gener som, när de muteras, verkar vara direkta bidragsgivare till sjukdomen—och kan kasta ljus på vad som går fel i en schizofreni patientens hjärna.
” dessa är konkreta gener med mutationer med en tydlig molekylär mekanism”, säger Mark Daly från Broad Institute i Cambridge, Massachusetts och Helsingfors universitet, som är huvudutredare för ett konsortium som presenterade arbetet förra veckan vid årsmötet för American Society of Human Genetics (ASHG) här.
”det var ett fantastiskt samtal”, säger Jennifer Mulle från Emory University i Atlanta, som studerar genetiken för psykiatriska störningar. ”Vi förstår ingenting om de biologiska vägarna . Generna ger oss en väg.”
personer med schizofreni, som drabbar cirka 0,7% av den amerikanska befolkningen, har en förvrängd känsla av verklighet och förvirrat tänkande; de kan ha hallucinationer och vanföreställningar. Vissa patienter delar liknande genetiska avvikelser, till exempel saknade specifika bitar av DNA, men hur dessa luckor kan bidra till sjukdom är inte känt.
med ett annat tillvägagångssätt har mänskliga genetiker i åratal undersökt DNA-markörer spridda längs genomet för att hitta de som är vanligare hos personer med schizofreni än hos de utan sjukdomen. Nu har dessa genomewide association-studier (GWASs) hittat mer än 270 markörer i DNA-sträckor som reglerar gener. Men att binda en markör till en specifik gen och lossa genens roll i sjukdom är långsamt, noggrant arbete.
i hopp om att gå snabbare började ett globalt konsortium som heter schizofreni exome Sequencing Meta-Analysis för 2 år sedan samla patienternas exomer, eller DNA som kodar för proteiner, snarare än att reglera gener. Konsortiet har nu exomer för 24 000 personer med schizofreni och 97 000 utan sjukdomen, och har därför uppnått den statistiska kraft de behöver: de har nu hittat 10 gener med ultrarare-inaktiverande varianter som främjar schizofreni. Om en av en persons två kopior av någon av dessa gener är funktionshindrade typ, deras risk att utveckla schizofreni ökar fyra till 50 gånger, beroende på genen, rapporterade Broad Institute postdoktoral forskare Tarjinder Singh i en ASHG plenum den 15 oktober. Den mycket höga risken antyder att generna-varav endast en hade identifierats tidigare—spelar en stor, direkt roll i vissa fall av sjukdomen.
två gener, GRIN2A och SP4, överlappar varandra med GWAS-markörer. Detta tyder på att även om färre än en av 10 000 personer bär högriskmutationerna, kan varianter av samma gener som ökar risken för schizofreni med mindre mängder vara vanligare. Viktigt är att GRIN2A och en tredje gen bland de 10 som kallas GRIA3 kodar för hjärnreceptorer för neurotransmittorn glutamat. Vissa forskare har länge misstänkt att glutamatvägen är involverad i schizofreni, delvis för att två läkemedel som blockerar dessa receptorer, PCP och ketamin, kan utlösa schizofreniliknande symtom. Nu har de genetisk bekräftelse och en ny drivkraft för att utveckla läkemedel som riktar sig mot glutamatvägen, säger Mulle.
andra gener bland de 10 som upptäcktes av exome-arbetet överlappade inte med tidigare GWAS-markörer, men är involverade i synaptiska och neuronala processer och kan avslöja nya Detaljer om sjukdomens biologi, säger Singh. Och en annan 30 eller så gener med mer preliminära länkar till schizofreni överlappade med flera gener inblandade i autismspektrumstörning, vilket tyder på en koppling till den sjukdomen.