International Journalof FunctionalNutrition

Inledning

statiner är en klass av lipidsänkande läkemedelsom minskar sjukdom och dödlighet hos dem som löper hög risk att utveckla hjärt-kärlsjukdom. De är de vanligastekolesterolsänkande läkemedel. En fallkontrollstudie publicerad 2002indikerade att statiner kan öka risken för periferneuropati. Statin-användare visade sig vara 14 gånger mer benägna att utveckla perifer neuropati än icke-användare, även om den övergripande risken för att utveckla neuropati var minimal (1).

använda elektroniska instrument, Emad et alfound att sensoriska och motoriska vågfunktioner (Amplitud, latencyand nervledningshastighet) hos perifera nerver(median,ulnar, tibial, sural och peroneal) hos statin användare var avvikande (2). Ett antal andra studier har emellertid gett motstridiga resultat när det gäller neuropati ochstatiner .

statiner kombineras ofta med niacin (vitaminB3). På grund av dess fördelaktiga effekter på lipidprofiler har niacinbeen föreskrivs för förebyggande av hjärtsjukdom för >40år (4). B-vitaminer spelarviktiga roller som koenzymer i nervsystemet. Ett antalneurologiska sjukdomar har visat sig vara associerade medbrister i en eller flera B-vitaminer, och B-vitaminer kan förbättravissa neurologiska tillstånd även utan en bestämd brist(5). Bland B-vitaminerna, niacinhar länge erkänts som en nyckelmediator för neuronal utveckling och överlevnad (6) och kan vara avvärde för behandling av neuropati (7).

därför syftade den föreliggande studien till att bedöma om kombinationen av niacin och statin kan användas för att minska risken för perifer neuropati som tillskrivs statiner.

Data och metoder

datainsamling

den aktuella studien analyserade data från MedWatch, theFood and Drug Administration (FDA) säkerhetsinformation och AdverseEvent Reporting Program (8,9).MedWatch organiserades 1993 för att samla in data om negativahändelser inom vården. En biverkning är oönskad. erfarenhet i samband med användning av en medicinsk produkt. TheMedWatch-systemet samlar in rapporter om biverkningar och kvalitetsproblem, främst på grund av droger och medicintekniska produkter, men också för andra FDA-reglerade produkter (t.ex. kosttillskott, kosmetika, medicinska livsmedel och spädbarnsformler).

MedWatch erbjuder ett urval mellan ett frivilligt rapporteringsformulär, främst utformat för vårdpersonal och allmänheten, och ett obligatoriskt formulär för biverkningsrapporteringsservice (aers), tillgängligt för tillverkare, importörer och medicinska produktanvändaranläggningar som hanterar och lagrar medicinska produkter. Den senare gruppen är enligt lag skyldig att lämna inobligatorisk form omedelbart efter upptäckten av en produktfel. Utskrivbara e-postformulär finns som alternativ till online-inlämningssystemet (10).

en MedWatch-rapport om en biverkning fastställer inte orsakssamband. För en given rapport finns det ingen säkerhetatt läkemedlet i fråga orsakade reaktionen. Biverkningen kan ha varit relaterad till den underliggande sjukdomen som behandlas,ett annat läkemedel tas samtidigt eller något annat.

maskinläsbara data från MedWatch, inklusivenegativa läkemedelsreaktionsrapporter från tillverkare, ingår i apublic database. I den aktuella studien användes onlineverktyget OpenVigil2.1 för att fråga databasen (11,12).OpenVigil data är uteslutande från FDA och MedWatch, inte fromsocial media (13). Openvigilberäknar proportionella rapporteringsförhållanden (PRR) från biverkningsrapporter för att avgöra om kombinationen av ett läkemedel och en negativ händelse är relaterad, med hjälp av de kriterier som presenteras i studien av Evans et al (14).En PRR = 2 indikerar att biverkningen är 2 gånger mer frekventhos användare av läkemedlet än i den allmänna befolkningen. Enligt de kriterier som presenteras i studien av Evans et al (14), n>3 biverkningar, Chi-kvadratvärden med Yates-korrigering >4 (P=0,05) och PRR >2 indikeraratt biverkningen och läkemedlet är relaterade.

MedWatch-data är ofullkomliga, med under-och överrapportering, saknad nämnare(det vill säga antalet doserför ett läkemedel), fel, duplicera och/eller saknade data i databasen (11). Följaktligen kan det totala antalet biverkningsrapporter för alla läkemedel och/eller läkemedelsförfrågan från OpenVigil variera något från läkemedel till Läkemedel och för olika biverkningar relaterade till samma läkemedel. De bristfälligmedwatch data har presenterat ett problem som alla analytiska programvaraprogram, såsom OpenVigil, har tvingats konfrontera (15).

FDA har utfärdat MedWatch friskrivningar: priser ofoccurrence kan inte fastställas med rapporter. Antalet misstänkta reaktioner i FDA Adverse Event Reporting System(FAERS) bör inte användas för att bestämma sannolikheten för att sidoeffekt uppstår. FDA får inte rapporter för varjenegativ händelse eller medicineringsfel som uppstår med en produkt. Ett antal faktorer kan avgöra om en händelse kommer att rapporteras,t.ex. när en produkt har marknadsförts och publicitet om en händelse. Därför informationen i dessa rapporterkan inte användas för att uppskatta förekomsten (förekomstfrekvenser) av rapporterade åtgärder. Det är viktigt att enbart FAERS-uppgifterna inte är enindikator för läkemedlets säkerhetsprofil (https://www.fda.gov/drugs/surveillance/questions-and-answers-fdas-adverse-event-reporting-system-faers).

statistisk analys

Chi-kvadrattestet med Yates-korrigering användes för att bestämma om en biverkning och läkemedel var relaterade. Den2-tailed Fishers exakta test användes för att utvärdera skillnaderi rapporter om neuropati mellan statiner ensamma och statiner ikombination med niacin.

resultat

de data som används för utvärdering av kriteriernapresenteras i studien av Evans et al (14) för neuropati (n>3 adverseevents, Chi-squared testvärde >4, PRR > 2) Presenteras inTables i och II för enbart statiner och i tabell III för statiner + niacin.OpenVigil har beräknat PRR från biverkningsrapporter för att avgöra om kombinationen av läkemedel och biverkningar är relaterade. Tabell II indikerarstatinförening med neuropati (ja eller nej), bestämd av OpenVigil 2.1, liksom statinlöslighet.

tabell i Data som används för utvärdering avkriterier som presenterades i studien av Evans et al (14) för neuropati för enbart statiner.

tabell II Statinförening medneuropati.

tabell III Data som används för utvärdering avkriterier som presenterades i studien av Evans et al (14) för neuropati hos patienter som tarstatin + niacin.

majoriteten av statinerna ensamma var relaterade tillneuropati. Föreningen med neuropati var mest uttalad ide lipofila statinerna, atorvastatin och fluvastatin. Föreningen var svagare för de andra lipofila statinerna, lovastatinoch simvastatin, möjligen eftersom lovastatin och simvastatin är mindre potenta än atorvastatin och fluvastatin. Två hydrofila statiner, rosuvastatin och pravastatin, hade en liknande svagare association toneuropati än atorvastatin och fluvastatin, medan pitavastatinhade inga rapporter om neuropati. ’Alla andra droger’ avser alla läkemedel i FDA MedWatch-databasen. Av de 291 617 rapporterna om statinbideffekter till FDA var 218 av neuropati, 0,07% (tabell i).

statiner + niacin var inte relaterade till neuropati. Totalt 3 rapporter om neuropati lämnades till FDA för patienterpå denna läkemedelskombination, av 16 270 rapporter om statin + niacinbiverkningar, 0,02% (tabell III).

skillnaden i rapporter om neuropati mellanstatiner ensamma och statiner + niacin (0,07% mot 0,02%; tabell IV) var signifikant (P=0,006,2-sidigt Fishers exakta test). MedWatch registrerar inte dosen.

tabell IV skillnader i rapporter om neuropatimellan användningen av enbart statiner och statiner + niacin.

diskussion

vanliga statinrelaterade biverkningar (huvudvärk,magbesvär, onormala leverfunktionstester och muskelkramper) är vanligare hos lipofila statiner. Hydrofila statiner, särskilt pitavastatin, verkar ha färre muskelbiverkningarän statiner som är lipidlösliga (16).

för att komma in i nervsystemet och korsa blodhjärnbarriären måste läkemedel vara lipofila och med låg molekylvikt(17). Bland de statiner som analyserasi den aktuella studien var föreningen av neuropati medlipofilicitet anmärkningsvärd, särskilt i fallet medatorvastatin. Pitavastatin, pravastatin och rosuvastatin, allhydrofil, uppvisade ingen association eller en mindre association medneuropati.

perifer neuropati är en trovärdig bieffekt avstatiner. På grund av deras inhibering av kolesterolsyntes, statinerkan förändra funktionen och integriteten hos nervcellsmembran, ivilket kolesterol spelar en viktig roll. Statininduceradneuropati kan vara relaterad till inhiberingen av HMG Co-a-reduktas,enzymet som producerar mevalonat och slutligen kolesterol. Dessutom hämmar statiner det mitokondriella enzymet ubikinon (koenzym Q10) som spelar en avgörande roll i mitokondriellandningsprocess som styr energianvändningen i nerv-och strimmigmuskelvävnad (2). Administrering av koenzym Q10 kan förhindra eller minska neuromuskulär skada från statiner, vilket har visats för andra komplikationer. Läkemedelsproducenter har länge varit medvetna omDenna möjlighet, och Merck & Co., har testat en statin-coenzymeQ10-kombination (18).

perifer neuropati är en sällsynt komplikationassocierad med användning av statiner (19). Gaist et al (1), rapporterade att för de i åldern 50 år,ettöverskott av idiopatisk perifer neuropati inträffade för varje 2200 (95% CI, 880 till 7300) personår av statinanvändning. Denneuropati hade elektrofysiologiska egenskaper främst av axonaldegeneration, och vanligtvis presenteras med smärta, parestesier andnumbness; muskel stretch reflexer var frånvarande i hälften av fallen.Analysen mätte inte svårighetsgraden av periferneuropati.

Koslik et al (20), undersökte neuropati och relateradenegativa effekter (muskel, kognitiva funktioner och trötthet) hos agroup av läkare på statiner. En äldre ålder var en riskfaktor ochen högre dos var förknippad med en ökad risk. Inte alla fallhade lindring av symtom efter avbrytande av statiner.

föreningen av statiner med neuropati fortsätteratt skapa kontroverser. Till exempel föreslog den stora Fremantle Diabetesstudie att statiner kan utöva neuroprotektiva effekter ineurologiska störningar, såsom Alzheimers sjukdom, Parkinsons sjukdom, multipel skleros och primära hjärntumörer (21,22).förutom deras potenta anti-aterosklerotiska ochkardioprotektiva effekter, övertygande kliniska och prekliniskastudier avgränsa neuroskyddande effekten av statiner i alladessa neurologiska störningar.

administreringen av niacin är förknippad med ett antal biverkningar, klåda, rodnad och trötthet, särskilt vid högre doser, vilket gör användningen svår. Men bara en smalldose av niacin kan krävas för att minska risken för neuropati instatin användare.

den kontroversiella sambandet mellan statiner ochneuropati kan bero på att tidigare studier inte har analyserat användningen av niacin och de potentiella neuroprotektiva effekterna av niacin.En alternativ förklaring kan vara att individer som kan tolererabiverkningarna av niacin kan också tolerera neuropati och därmed inte rapportera det.

flera rapporter har sagt att niacin är nolonger användbart för hantering av hyperlipidemi och bör varaövergiven (23). Men med tanke på niacins uppenbara förmåga att minska risken för neuropati,bör niacin kanske inte kasseras ännu. Ytterligare studierkrävs för att fullständigt bestämma mekanismerna för niacin medöverväga neuropati och statinanvändning.

bekräftelser

Ej tillämpligt.

finansiering

ingen finansiering erhölls.

tillgång till data och material

Alla data som genereras eller analyseras under denna studie ingår i denna publicerade artikel eller är tillgängliga från motsvarande författare på rimlig begäran.

författarnas bidrag

SL och PHR bidrog till uppfattningen, utformningen,genomförandet och rapporteringen av det arbete som beskrivs i den aktuella studien,och alla ansvarar för det övergripande innehållet som garantier. Båda författarna har läst och godkänt det slutliga manuskriptet.

Etikgodkännande och samtycke tilldelta

Ej tillämpligt.

patientens samtycke till publicering

Ej tillämpligt.

konkurrerande intressen

författarna förklarar att de inte har några konkurrensintressen.