andra generationens, snabbverkande, långvariga stimulerande preparat
de senaste framstegen i formuleringen av stimulerande läkemedel har nu resulterat i utveckling av medel med snabb verkan och lång effekt. För närvarande finns 4 snabbverkande, långvariga stimulerande föreningar tillgängliga: 3 av dessa innehåller metylfenidat (Concerta, Metadate CD och Ritalin-LA) och 1 (Adderall XR) består av blandade salter av en amfetamin med en enhet. Alla dessa preparat kan användas som initial behandling, vilket eliminerar behovet av att använda ett stimulansmedel med omedelbar frisättning följt av omvandling till en annan formulering. Två av dessa medel, Metadate CD och Ritalin-LA, är formulerade för att kontrollera ADHD-symtom i 6-8 timmar. Däremot var Adderall XR och Concerta utformade för att vara effektiva under 10-12 timmar. Således representerar den totala varaktigheten av terapeutisk effekt en viktig skillnad mellan dessa medel.
Concerta
den första andra generationens stimulerande medicin som blir tillgänglig för klinisk användning,
Concerta
har en effektduration på cirka 12 timmar. Det var speciellt utformat för att ersätta metylfenidat med omedelbar frisättning administrerat 3 gånger dagligen. Detta medel har ett osmotiskt frisatt, tidsbestämt läkemedelsleveranssystem som levererar en andel av dosen omedelbart efter intag, vilket ger en snabb verkan följt av kontinuerlig läkemedelsleverans under 12 timmar. Den farmakokinetiska profilen för
Concerta
benämnd” stigande dos ” var speciellt utformad för att undvika akut tolerans, vilket tros vara orsaken till minskad effektivitet av mellanverkande metylfenidatpreparat jämfört med formuleringar med omedelbar frisättning.
den farmakokinetiska profilen för Concerta 18 mg en gång dagligen jämfördes med den för metylfenidat med omedelbar frisättning 5 mg 3 gånger dagligen och metylfenidat med fördröjd frisättning 20 mg en gång dagligen i en studie av 36 vuxna. Metylfenidat med omedelbar frisättning visade fluktuationer i toppar och tråg associerade med 3 gånger daglig dosering, medan formuleringen med fördröjd frisättning resulterade i en snabb ökning av metylfenidatkoncentrationen med en topp vid cirka 4 timmar, följt av en snabb nedgång. Man tror att den snabba ökningen av plasmakoncentrationen av metylfenidat kan vara förknippad med akut tolerans, medan den efterföljande snabba nedgången i plasmanivåerna kan stå för den minskade terapeutiska nyttan av första generationens metylfenidatformulering med fördröjd frisättning, jämfört med 3 gånger daglig dosering. Däremot, efter orala doser av Concerta 18 mg, ökade genomsnittliga plasmakoncentrationer av metylfenidat snabbt under de första 2 timmarna, följt av en långsammare ökning under de kommande 3-4 timmarna följt av en gradvis minskning därefter. Toppkoncentrationer uppnåddes vid 6-8 timmar och minskade gradvis till baslinjen med 24 timmar (Figur 1). Denna farmakokinetiska profil, med lägre toppkoncentrationer än antingen de 3 gånger dagliga beredningarna med omedelbar frisättning eller fördröjd frisättning, eliminerar de stora fluktuationerna i samband med dessa äldre preparat, vilket säkerställer fortsatt klinisk kontroll utan de välkända ”topparna och dalarna” i formuleringen med omedelbar frisättning. Nya studier har visat att närvaron av mat inte påverkar absorptionen av Concerta.
Figur 1.
genomsnittliga plasmakoncentrationer av metylfenidat i plasma efter Concerta 18 mg dagligen (
), metylfenidat med omedelbar frisättning 5 mg 3 gånger dagligen (
) och metylfenidat med fördröjd frisättning 20 mg dagligen (
). Omtryckt med tillstånd från J Clin Pharmacol. 2000;40:379-388.
två randomiserade, placebokontrollerade studier har visat att Concerta en gång dagligen ger säker och effektiv behandling för barn med ADHD-motsvarande metylfenidat med omedelbar frisättning 3 gånger dagligen. I de större av dessa studier randomiserades 282 barn för att få Concerta, metylfenidat med omedelbar frisättning 3 gånger dagligen eller placebo i 28 dagar. Tre dosnivåer utvärderades: 18 mg Concerta dagligen / 5 mg metylfenidat med omedelbar frisättning 3 gånger dagligen; 36 mg Concerta dagligen/10 mg metylfenidat med omedelbar frisättning 3 gånger dagligen; och 54 mg Concerta dagligen/15 mg metylfenidat med omedelbar frisättning 3 gånger dagligen. Resultat i flera domäner bedömdes, med den primära åtgärden som lärare IOWA Conners I/O subscale poäng. Båda läkemedelspreparaten var överlägsna placebo och ekvivalenta med varandra för att minska ADHD-symtom. Liknande procentandelar av patienter som fick de 2 aktiva läkemedelspreparaten rapporterade biverkningar, som alla var milda.
i den andra studien jämfördes effekten av Concerta med effekten av metylfenidat med omedelbar frisättning i en randomiserad, blindad, placebokontrollerad crossover-studie på 68 barn. Samma dosnivåer testades som i den större studien, och studiepatienterna fick respektive medicin i 7 dagar. Baserat på förändringar i ADHD-symtom, socialt beteende och akademisk prestation var båda studieläkemedlen statistiskt överlägsna placebo men likvärdiga med varandra. De positiva effekterna av Concerta upprätthölls under en 12-timmarsperiod; biverkningar för de 2 metylfenidatpreparaten var likartade. Resultaten av dessa 2 kliniska studier visade att Concerta motsvarar metylfenidat 3 gånger dagligen vad gäller säkerhet och effekt, men med fördelen av dosering en gång dagligen.
Metadate CD
Metadate
CD var det andra preparatet med förlängd frisättning som godkändes av US Food and Drug Administration (FDA). Dess 20 mg kapslar innehåller en blandning av metylfenidatpärlor med omedelbar frisättning och förlängd frisättning i förhållandet 30:70. Den farmakokinetiska profilen indikerar en snabb, tidig frisättning efter oral dosering med en topp vid cirka 1, 5 timmar, följt av en andra topp vid cirka 4, 5 timmar. I motsats till
Concerta
,
Metadate
CD utformades för att ersätta metylfenidat med omedelbar frisättning två gånger dagligen. Farmakokinetiken för detta preparat tyder på att den kliniska nyttan förväntas sträcka sig över en period av cirka 6-8 timmar, som täcker skoldagen.
i jämförelse
med Concerta
,
Metadate
CD ger större exponering för metylfenidat och högre plasmakoncentrationer under de första 6 timmarna, följt av en snabbare nedgång, i överensstämmelse med den förväntade verkningstiden på upp till 8 timmar.
säkerheten och effekten av Metadate CD fastställdes i en dubbelblind, parallellgrupps, placebokontrollerad studie på 321 barn med ADHD. Patienterna fick 3 veckors behandling bestående av 20 mg dagligen, varefter dosen ökades varje vecka till maximalt 60 mg, beroende på patientens svar. Patienterna utvärderades på morgonen och eftermiddagen på 3 dagar i varje behandlingsvecka, med hjälp av lärarens version av Conners’ Global Index Scale. Metadate CD-behandlade patienter visade signifikant förbättring av symtompoäng jämfört med patienter som fick placebo. Poäng från utvärderingar vid båda tidsperioderna var överlägsna i den aktiva läkemedelsgruppen än hos patienter som fick placebo. I denna studie avbröt 2 (1%) Metadate CD-behandlade patienter, jämfört med ingen i placebogruppen, studieläkemedlet på grund av en biverkning. Poolade data från denna och 2 andra kliniska studier visade att förekomsten av biverkningar var låg. Huvudvärk, magont, aptitlöshet och sömnlöshet visade sig förekomma oftare med Metadate CD än med placebo.
Ritalin-LA
Ritalin-LA
, det senaste tillskottet till gruppen av långvariga stimulerande läkemedel, fick FDA-godkännande i början av 2002. Liksom
Metadate
CD innehåller varje kapsel en blandning av pärlor, varav 50% är utformade för att omedelbart frigöra metylfenidat, medan de återstående 50% ger en andra, fördröjd frisättning av det aktiva läkemedlet. Följaktligen producerar
Ritalin-LA
en bimodal plasmakoncentration tidsprofil – den första toppen inträffar efter 1-3 timmar och den andra toppen uppnås ungefär 6 timmar efter dosering; plasmakoncentrationen minskar gradvis därefter. Liksom
Metadate
CD,
Ritalin-LA
designades för att ersätta metylfenidat med omedelbar frisättning två gånger dagligen. Därför förväntas förbättring av ADHD-symtom upprätthållas under hela skolan eller arbetsdagen, men inte in på kvällstimmarna.
säkerheten och effekten av Ritalin-LA fastställdes i en dubbelblind, placebokontrollerad parallellgruppsstudie på 124 barn med ADHD. Patienterna fick en enstaka dos av antingen Ritalin-LA (10-40 mg/dag) eller placebo i 2 veckor. Symptompoäng, som bedömts av patienternas lärare som använde Conners ADHD/DSM-IV-skalan för lärare, förbättrades signifikant från baslinjen under den sista behandlingsveckan jämfört med placebobehandlade patienter. Under dostitrering före försökets inledande avbröts 3,7% av patienterna som fick Ritalin-LA på grund av biverkningar, inklusive huvudvärk, sömnlöshet, övre bukbehov, minskad aptit och anorexi. I själva försöket bestod biverkningar hos Ritalin-LA-behandlade patienter av anorexi och sömnlöshet, som var och en inträffade hos 2 patienter och 1 Ytterligare Ritalin-LA-behandlad patient avbröt studieläkemedlet på grund av en biverkning.
Adderall XR
Adderall
XR, som godkändes av FDA för användning 2002, innehåller en blandning av neutrala sulfatsalter av D-amfetamin och amfetamin, D-isomeren av amfetaminsackarat och D,L-amfetamin aspartatmonohydrat.
Adderall
XR kapslar innehåller en 50:50-förhållande av 2-typer av läkemedelsinnehållande pärlor, en en omedelbar frisättningspärla utformad för snabb respons (liknande den omedelbara frisättningsformen för denna produkt) och den andra som ger fördröjd frisättning 4-6 timmar efter oral administrering.
formuleringen en gång dagligen har en farmakokinetisk profil som liknar den som ses vid administrering två gånger dagligen med omedelbar frisättning
Adderall
en nyligen publicerad studie undersökte effekten och säkerheten av Adderall XR hos 584 barn med ADHD. Studiepatienterna randomiserades till att få antingen placebo eller en dos en gång dagligen av Adderall XR 10 mg, 20 mg eller 30 mg i 3 veckor. Signifikant förbättring hittades i alla aktiva behandlingsgrupper genom intent-to-treat analys av betyg av både lärare och föräldrar, jämfört med placebobehandling. Poäng för Conners Global Index Scale för lärare och Conners Global Index Scale för föräldrar förbättrades signifikant jämfört med placebo när de mättes på morgonen, eftermiddagen och sen eftermiddag, vilket indikerar att fördelarna bibehölls under de flesta patienternas vakna timmar. Globala effektmått visade också att det aktiva studieläkemedlet var överlägset placebo och svaren var dosrelaterade. Förekomsten av biverkningar var låg och liknande för både aktiva behandlingsgrupper och placebo.